SIRTs Keep Brain Minty Fresh/SIRTs mantienen el cerebro con aroma de menta fresca

"The sirtuin protein SIRT1 is emerging as an important player in learning and memory, may have potential as a therapeutic target in Alzheimer disease. Fresh on the heels of a July 11 Nature paper that demonstrated a crucial role for SIRT1 in memory (see ARF related news story on Gao et al., 2010), two new papers add to the growing body of evidence that SIRT1 helps keep brains healthy. In a paper appearing July 21 in the Journal of Neuroscience, researchers led by Valter Longo at the University of Southern California, Los Angeles, show that a SIRT1 knockout mouse has numerous defects in learning and memory. This finding implies that SIRT1 could have a protective role in AD, and indeed, in a July 23 Cell paper, researchers led by Leonard Guarente at the Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, report that overexpression of SIRT1 can decrease Aβ production and the number of amyloid plaques in a mouse model of AD.

SIRT1, a NAD-dependent deacetylase, is known to regulate numerous biological processes and to affect longevity. Longo and colleagues wanted to investigate what role the enzyme might play in normal brains. First author Shaday Michán confirmed that SIRT1 is highly expressed in neurons of the hippocampus, including in CA1, CA3, and the dentate gyrus, all regions important for memory. Michán and colleagues then investigated the functional role of SIRT1 by analyzing a SIRT1 knockout mouse line. The SIRT1 KOs demonstrated poorer immediate memory, associative memory (as seen in classical conditioning paradigms), and spatial learning. Although basal synaptic transmission was normal in the KOs, long-term potentiation (LTP) was impaired. The SIRT1 KOs also showed subtle structural defects. The structure of dendritic spines in CA1 was normal, but the granule cells in the dentate gyrus had smaller dendritic arbors, with fewer and shorter branches.

The authors have previously shown that phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1 (ERK1) is decreased in the SIRT1 KO mouse (see ARF related news story on Li et al., 2008), while other researchers have shown that SIRT1 KOs have decreased levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) (see Lemieux et al., 2005). Michán and colleagues looked for changes in hippocampal gene expression in the SIRT1 KOs using microarrays. The changes were small, but included genes regulated by ERK1/2 and IGF-1, as well as other genes involved in synaptic function and metabolism.

The next step, Longo said, will be to search for the mechanism behind SIRT1’s effects by seeing if an increase in IGF-1, for example, can reverse the learning disabilities of the KO mice. Longo suggested that the effects seen in the KO mouse might not be reversible through a single signaling pathway such as IGF-1, however, as SIRT1 is a regulatory protein that seems to coordinate numerous metabolic pathways. “It’s not clear yet whether these defects [in the SIRT1 KO] are in fact primarily in learning and memory, or primarily in these metabolic pathways that are so important for learning and memory.”

Michán and colleagues also examined a transgenic mouse that overexpressed SIRT1 16-fold in the brain. On this normal mouse background, the authors found that this massive SIRT1 overexpression conferred no improvements in learning or memory, and that synaptic function was unchanged except for a slight increase in neuronal excitability.

The second paper, by Guarente and colleagues, describes work first reported at the Keystone Symposium held 10-15 Jan at Copper Mountain, Colorado (see ARF related news story for full report). First author Gizem Donmez crossed a mouse that had a mild twofold overexpression of SIRT1 in the brain with an AD mouse model that expressed APP and PS1 (APPSwe/PS1ΔE9), and discovered that SIRT1 can protect against AD, lowering the production of Aβ and the number of plaques. The authors also crossed the AD mouse with a mouse that had a brain-specific conditional KO of SIRT1, and saw that Aβ and plaques increased.

These scientists found that SIRT1 increases levels of ADAM10, the α-secretase responsible for alternate cleavage of APP. In part, SIRT1 does this by coactivating the retinoic acid receptor β. Activation of α-secretase also led to increased cleavage of the Notch receptor; the Notch intracellular domain is known to activate genes for neurogenesis. Guarente and colleagues suggest, therefore, that SIRT1 may protect against AD by decreasing Aβ production and by increasing neurogenesis.

“SIRT1 does seem to be broadly protective in neurodegeneration,” David Sinclair of Harvard Medical School, a coauthor on the J Neurosci paper, wrote in an e-mail to ARF, “so brain-penetrant activators of SIRT1 could be a potential way to prevent and possibly treat AD.”

SIRTs mantienen el cerebro con aroma de menta fresca
La proteína sirtuin SIRT1 se está convirtiendo en un factor importante en el aprendizaje y la memoria, y puede tener potencial como diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer. En seguida de un artículo publicado en Nature el 11 de julio que demostró un papel crucial para SIRT1 en la memoria (véase la historia IRA noticias relacionadas en Gao et al., 2010), dos nuevas publicaciones se suman a la creciente evidencia de que SIRT1 ayuda a mantener el cerebro sano . En un artículo que aparece el 21 de julio en la revista Journal of Neuroscience, los investigadores dirigidos por Valter Longo, de la Universidad del Sur de California, Los Ángeles, muestran que un ratón knock-out SIRT1 tiene numerosos defectos en el aprendizaje y la memoria. Este hallazgo implica que SIRT1 podría tener un papel protector en el Alzheimer y, de hecho, en un artículo que salió el 23 de julio en la revista Cell, los investigadores dirigidos por Leonard Guarente del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), Cambridge, describen que la sobreexpresión de SIRT1 puede disminuir la producción de Aß y el número de placas de amiloide en un modelo de ratón de Alzheimer.

SIRT1, una deacetilasa dependiente de NAD, se sabe que regulan numerosos procesos biológicos y afecta la longevidad. Longo y sus colegas querían investigar qué papel podría desempeñar la enzima en el cerebro normal. El primer autor Shaday Michán confirmó que SIRT1 es altamente expresada en las neuronas del hipocampo, en particular en CA1, CA3 y el giro dentado, todas las regiones importantes para la memoria. Michán y sus colegas investigaron el papel funcional de SIRT1 mediante el análisis de una línea de ratones knock-out en SIRT1 (SIRT1 KO). Los SIRT1 KOs mostraron deficiencia en la memoria inmediata, memoria asociativa (como se ve en los paradigmas de condicionamiento clásico), y el aprendizaje espacial. Aunque la transmisión sináptica basal fue normal en el KO, la potenciación a largo plazo (LTP) se vio afectada. Los SIRT1 KOs también mostraron sutiles defectos estructurales. La estructura de las espinas dendríticas en CA1 fue normal, pero las células granulares del giro dentado presentaron arboles dendríticos mas pequeños, con menores ramas y más cortas.

Los autores han demostrado previamente que la fosforilación de la cinasa regulada por señales extracelulares señal tipo 1 (ERK1) disminuye en el ratón SIRT1 KO (véase la historia IRA noticias relacionadas en Li et al., 2008), mientras que otros investigadores han demostrado que SIRT1 KO tienen disminuidos los niveles del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) (ver Lemieux et al., 2005). Michán y sus colegas buscaron cambios en la expresión génica del hipocampo en el los SIRT1 KO utilizando microarrays. Los cambios fueron pequeños, pero incluye los genes regulados por ERK1 / 2 y el IGF-1, así como de otros genes implicados en la función sináptica y el metabolismo.

El siguiente paso, dijo Longo, será buscar el mecanismo que regula los efectos de SIRT1, al analizar si un aumento de la IGF-1, por ejemplo, puede revertir los problemas de aprendizaje de los ratones KO. Longo sugirió que los efectos observados en el ratón KO pudieran no ser reversibles a través de una sola vía de señalización como el IGF-1, sin embargo, como SIRT1 es una proteína reguladora que parece coordinar numerosas vías metabólicas. "No está claro todavía si estos defectos [en el SIRT1 KO], de hecho, son principalmente en el aprendizaje y la memoria, o sobre todo en las vías metabólicas que son tan importantes para el aprendizaje y la memoria."

Michán y sus colegas también examinaron un ratón transgénico que sobreexpresa SIRT1 16 veces en el cerebro. En este contexto normal de ratón, los autores encontraron que la sobreexpresión masive de SIRT1 no mejora el aprendizaje o la memoria, y que la función sináptica se mantuvo sin cambios a excepción de un ligero aumento en la excitabilidad neuronal.

El segundo documento, por Guarente y sus colegas, describe el trabajo que se mostró por primera vez en el Simposio de Keystone celebrada del 10 al 15 de Enero en Copper Mountain, Colorado (véase la historia IRA de noticias relacionadas con el informe completo). El primer autor Gizem Donmez cruzó un ratón que tenía un nivel de sobreexpresión doble de SIRT1 en el cerebro con un modelo de ratón de Alzheimer que expresaba APP y PS1 (APPSwe/PS1ΔE9), y descubrió que SIRT1 puede proteger contra la enfermedad, disminuyendo la producción de Aß y el número de placas. Los autores también cruzaron el ratón AD con un ratón

condicional cerebro-específicoSIRT1-KO, y vio que Aß y las placas aumentaron.

Este grupo encontró que SIRT1 aumentaba los niveles ADAM 10, la α-secretasa responsable de la ruptura alternativa de APP. En parte, SIRT1 coactiva el receptor la β de ácido retinoico. La activación de α-secretasa también condujo a la escisión del receptor Notch, el dominio intracelular de Notch se sabe que activan los genes de la neurogénesis. Guarente y sus colegas sugieren, por tanto, que SIRT1 puede proteger contra la enfermedad al disminuir la producción de Aß y al inducir la neurogénesis.

"SIRT1 parece ser en términos generales de protección en la neurodegeneración", escribió David Sinclair de la Escuela Médica de Harvard, coautor en el papel J Neurosci, en un correo electrónico a la ARF, "activadores de SIRT1 penetrantes en el cerebro podría ser una manera potencial de prevenir y posiblemente tratar la enfermedade de Alzheimer. "

Source/Fuente Madolyn Bowman Rogers, Alzheimer Research Forum

Towards the First National Meeting on Aging and Health, México/ Hacia el Primer Encuentro Nacional sobre Envejecimiento y Salud, México

From August 25 to 28 this year, it will be held the First National Meeting on Aging and Health in Mexico City. The event, organized by the Instituto de Geriatría (Institute of Geriatrics) of the Institutos Nacionales de Salud (National Health System), Mexico, aims to bring together experts from different areas focused on the study of aging, and includes lectures, plenary lectures, special sessions, panels in clinical, research and teaching areas, as well as poster presentations. It will be held at the Inter-American Center for Social Security Studies (CIESS), located on Calle San Ramón s/n, at the corner of Avenida San Jerónimo, Colonia San Jeronimo Lidice, in the Distrito Federal.

Del 25 al 28 de Agosto del año en curso, se llevará a cabo el Primer Encuentro Nacional sobre Envejecimiento y Salud en la Ciudad de México. El evento, organizado por el Instituto de Geriatría de los Institutos Nacionales de Salud, México, pretende reunir expertos de diferentes áreas enfocadas al estudio del envejecimiento, e incluye conferencias magistrales, conferencias plenarias, sesiones especiales, grupos de expertos en áreas clínicas, de investigación y enseñanza así como presentación de carteles.tendrá lugar en el Centro Interamericano de Estudios de Seguridad Social (CIESS), localizado en la Calle San Ramón s/n, esquina con Av. San Jerónimo, en la Colonia San Jerónimo Lídice, en el Distrito Federal.

Key Protein Shown Important for Memory / Proteína clave muestra ser importante para la memoria

"A protein implicated in many biological processes also may play a role in memory, according to a study led by USC and the National Institute on Aging at the National Institutes of Health.

The findings, which appear in the July 21 issue of the Journal of Neuroscience, agree with research by a different team published online by Nature on July 11. Both studies found that mice lacking the protein SIRT1 exhibited impaired memory and learning, suggesting SIRT1’s importance to those functions.

However, the new study also found that boosting natural levels of SIRT1 protein did not improve learning or memory in the mice, raising questions about the case for supplementing a normal diet with sirtuin activators, a family of compounds targeted to activate SIRT1.

“The over-expression of SIRT1 did not improve memory, implying that increasing the amount of the protein may not enhance memory. Many more studies with different models are necessary, however, to rule this out,” said co-corresponding author Valter Longo, a molecular biologist in the USC Leonard Davis School of Gerontology with a joint appointment in USC College.

In mice, sirtuins have been shown to affect metabolism and other biological processes involved in aging. A number of studies have shown that resveratrol, a proposed sirtuin activator and much-advertised “anti-aging” ingredient in red wine, has beneficial effects on some aspects of health, though it does not prolong life in normal mice. However, it does improve the health and extends the life span of mice on a high fat diet.

The physiological functions of sirtuins in humans are under intense investigation, with many ongoing studies on the effects of sirtuin activators and inhibitors on various diseases.

“This is a very controversial topic since sirtuins have been shown to be both good and bad,” Longo noted. “In our previous studies [in mice and mammalian cells], for example, we showed that it was the absence of SIRT1 that protected neurons. “So maybe there is a trade-off between protection against toxicity and function such as that which is essential for learning and memory.”

In the Longo group’s study, mice missing the SIRT1 gene not only had cognitive problems, but also physical defects in their neural networks. The neurons of such mice had simpler structures with less branching and complexity - indicators of a decreased ability to learn and adapt.

At the other end, mice engineered to over-express the SIRT1 gene performed no better on learning and memory tests than normal mice. Their brains did not show any adverse physical characteristics.

The research team consisted of first authors Ying Li of USC and Shaday Michan of Harvard Medical School and the Institutos Nacionales de Salud of Mexico; co-corresponding author Rafael de Cabo of the National Institute on Aging at the National Institutes of Health; a large group from USC, including Longo and Michel Baudry, professor of neurobiology; as well as collaborators from Harvard Medical School, the University of South Florida and the University of Ottawa.

Funding for the research came from the National Institutes of Health, the Canadian Institutes of Health Research, the Ellison Medical Foundation, the intramural research program of the National Institute on Aging and the Paul F. Glenn Foundation for Medical Research.

Proteína clave muestra ser importante para la memoria

Una proteína implicada en muchos procesos biológicos también pueden jugar un papel en la memoria, según un estudio dirigido por la USC y el NIA, NIH, USA.

Los hallazgos, que aparecen en el número del 21 de julio de la revista Journal of Neuroscience, coinciden con la investigación de un grupo diferente, publicada en línea por Nature el 11 de julio. Ambos estudios encontraron que los ratones que carecían de la proteína SIRT1 exhibieron una disminución en la memoria y el aprendizaje, lo que sugiere la importancia de SIRT1 en dichas funciones.

Sin embargo, el nuevo estudio también encontró que el aumento de los niveles naturales de la proteína SIRT1 no mejorar el aprendizaje o la memoria en los ratones, lo cual plantea interrogantes sobre la complementación de una dieta normal con activadores de sirtuinas, una familia de compuestos dirigidos a activar el SIRT1.

"La sobre-expresión de SIRT1 no mejoró la memoria, lo que implica que el aumento en la cantidad de la proteína no puede aumentar la memoria. Muchos más estudios con diferentes modelos son necesarios, sin embargo, para descartar esta posibilidad, "dijo el co-autor de correspondencia Valter Longo, un biólogo molecular de USC Leonard Davis School of Gerontology, con un nombramiento conjunto con el USC College.

En los ratones, las sirtuinas han demostrado que afectan al metabolismo y otros procesos biológicos que intervienen en el envejecimiento. Varios estudios han demostrado que el resveratrol, un propuesto activador de sirtuinas y el cual mucho se anuncian como un ingrediente del vino tinto"anti-envejecimiento", tiene efectos beneficiosos sobre algunos aspectos de la salud, aunque no prolonga la vida en ratones normales. No obstante, mejora la salud y prolonga la vida de los ratones en una dieta alta en grasas.

Las funciones fisiológicas de las sirtuinas en los seres humanos son objeto de investigación intensa, con muchos estudios en curso sobre los efectos de los activadores e inhibidores de la sirtuin sobre diversas enfermedades.

"Este es un tema muy controvertido ya que las sirtuinas han demostrado ser buenos y malos", señaló Longo. "En nuestros estudios anteriores [en ratones y] las células de mamíferos, por ejemplo, se demostró que era la ausencia de SIRT1 la que protegía a las neuronas. "Así que tal vez existe una compensación entre la protección contra la toxicidad y la función, tal como la que es esencial para el aprendizaje y la memoria."

En el estudio del grupo de Longo, los ratones que carecían del gen SIRT1 no sólo tenían problemas cognitivos, sino también defectos físicos en sus redes neuronales. Las neuronas de ratones poseian estructuras más simples, con menos ramificación y complejidad - indicadores de una disminución en la capacidad de aprender y adaptarse.

Por el otro lado, ratones diseñados para sobre-expresar el gen SIRT1 no mejoran en el las pruebas de aprendizaje y memoria en comparación con los ratones normales. Sus cerebros no mostraron características físicas adversas.

El equipo de investigación consistió en los primeros autores Ying Li, de USC y Shaday Michan de Harvard Medical School y los Institutos Nacionales de Salud de México, co-autor de correspondencia Rafael de Cabo, del National Institute on Aging, NIH, un grupo grande de la USC,

incluyendo

Longo y Michel

Baudry,

profesor de neurobiología, así como colaboradores de Harvard Medical School, University of South Florida y Ottawa University.

El financiamiento para esta investigación provino de los National Institutes of Health USA, the Canadian Institutes of Health Research, la Ellison Medical Foundation, el programa de investigación intramural del National Institute on Aging y la Paul F. Glenn Foundation for Medical Research

Source/Fuente University of Souther California

SIRT1 Is Essential for Normal Cognitive Function and Synaptic Plasticity/SIRT1 es esencial para la función cognitiva normal y la plasticidad sináptica

Abstract

Conservation of normal cognitive functions relies on the proper performance of the nervous system at the cellular and molecular level. The mammalian nicotinamide-adenine dinucleotide-dependent deacetylase SIRT1 impacts different processes potentially involved in the maintenance of brain integrity, such as chromatin remodeling, DNA repair, cell survival, and neurogenesis. Here we show that SIRT1 is expressed in neurons of the hippocampus, a key structure in learning and memory. Using a combination of behavioral and electrophysiological paradigms, we analyzed the effects of SIRT1 deficiency and overexpression on mouse learning and memory as well as on synaptic plasticity. We demonstrated that the absence of SIRT1 impaired cognitive abilities, including immediate memory, classical conditioning, and spatial learning. In addition, we found that the cognitive deficits in SIRT1 knock-out (KO) mice were associated with defects in synaptic plasticity without alterations in basal synaptic transmission or NMDA receptor function. Brains of SIRT1-KO mice exhibited normal morphology and dendritic spine structure but displayed a decrease in dendritic branching, branch length, and complexity of neuronal dendritic arbors. Also, a decrease in extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation and altered expression of hippocampal genes involved in synaptic function, lipid metabolism, and myelination were detected in SIRT1-KO mice. In contrast, mice with high levels of SIRT1 expression in brain exhibited regular synaptic plasticity and memory. We conclude that SIRT1 is indispensable for normal learning, memory, and synaptic plasticity in mice.

Resumen
La conservación de las funciones cognitivas normales depende del correcto funcionamiento del sistema nervioso a nivel celular y molecular. La deacetilasa dependiente del dinucleótido de nicotinamida-adenina, SIRT1, impacta distintos procesos involucrados potencialmente en el mantenimiento de la integridad cerebral, tales como la remodelación de cromatina, reparación de DNA, supervivencia celular y neurogénesis. En este trabajo se muestra que SIRT1 se expresa en neuronas del hipocampo, una estructura clave en el aprendizaje y la memoria. Utilizando una combinación de paradigmas electrofisiológicos y conductuales, analizamos los efectos de la deficiencia y sobreexpresión de SIRT1 en la memoria y el aprendizaje en ratones, así como en la plasticidad sináptica. Demostramos que la ausencia de SIRT1 deteriora las habilidades cognitivas, incluyendo memoria inmediata, condicionamiento clásico y aprendizaje espacial. Además, encontramos que los déficits cognitivos en ratones SIRT1 knock-out (KO) estaban asociados con defectos en la plasticidad sináptica sin alteraciones en la transmisión sináptica basal o función del receptor NMDA. Los cerebros de los ratones SIRT1-KO exhibieron una morfología normal, al igual que la estructura de las espinas dendríticas, pero mostraron un decremento en la ramificación dendrítica, longitud de las ramas y complejidad de los árboles dendríticos neuronales. También detectamos un decremento en la fosforilación de las cinasas reguladas por señales extracelulares y una expresión alterada de los genes hipocampales involucrados en la función sináptica, metabolismos de lípidos y mielinización en ratones SIRT1-KO. En contraste, ratones con niveles altos de expresión de SIRT1 en el cerebro, mostraron una plasticidad sináptica y memoria normal. Concluimos que SIRT1 es indispensable para un aprendizaje, memoria y plasticidad sináptica normal en ratones.

Received Jan. 4, 2010; revised April 26, 2010; accepted May 27, 2010.

Michan, S., Li, Y., Chou, M. M., Parrella, E., Ge, H., Long, J. M., Allard, J. S., Lewis, K., Miller, M., Xu, W., Mervis, R. F., Chen, J., Guerin, K. I., Smith, L. E. H., McBurney, M. W., Sinclair, D. A., Baudry, M., de Cabo, R., & Longo, V. D. (2010). Sirt1 is essential for normal cognitive function and synaptic plasticity. J. Neurosci. , 30 (29), 9695-9707. URL http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0027-10.2010