Histone acetylation regulates chromatin architecture and therefore global gene expression. Different studies have shown that modifications in gene expression are involved in both memory formation and brain aging processes. Peleg et al., (2010) addressed a novel epigenetic mechanism in mice, which links histone acetylation and gene expression changes with cognitive decline during aging. They showed that old mice (16-months-old) have impaired associative and spatial memory compared to young (3-months-old) or middle-age (8-months old) animals. This effect was associated to a lack of transient increase in H4K12 (histone 4 lysine 12) levels of acetylation and failure to modify gene expression in response to the fear conditioning in old mice. While 2229 genes were differentially expressed in hippocampus of young mice 1 h after fear conditioning, only six genes changed its level of expression in old mice. Furthermore, high levels of gene expression paralleled increased H4K12 acetylation along the coding regions of the genes. Thus, a decrease in H4K12 acetylation in old mice may interfere with transcriptional elongation of induced genes, which represent 88% of the genes regulated in young mice by fear conditioning.
Formin 2 gene, encoding an actin nucleator, which was up-regulated as detected by transcript and protein levels, also showed increased H4K12 acetylation in young mice but not in the old ones in response to fear conditioning. In addition, Formin 2 middle-age mutant mice showed impaired associative memory compared to young mice, demonstrating that lack of Formin-2 contributes to age-dependent memory loss.
Peleg et al., achieved the restoration of H4K12 acetylation levels, gene expression and learning abilities in old mice in response to fear conditioning, by infusing into their hippocampus either HDACs inhibitors, SAHA or sodium butyrate.
This work demonstrates that H4K12 acetylation is one of the epigenetic mechanisms involved in the regulation of age-dependent cognitive decline. Further research will allow us to understand which are the factors and mechanisms involved in the deregulation of H4K12 acetylation levels during aging.
La acetilación de las histonas regula la arquitectura de la cromatina y por lo tanto la expresión génica global. Diferentes estudios han demostrado que las modificaciones en la expresión genética intervienen tanto en la formación de la memoria como en los procesos de envejecimiento del cerebro. Peleg et al., (2010) reportaron un nuevo mecanismo epigenético en ratones, que asocia la acetilación de las histonas y los cambios de expresión génica con el deterioro cognitivo durante el envejecimiento. Ellos demostraron que ratones viejos (16 meses de edad) tiene alterada la memoria asociativa y espacial en comparación con animales jóvenes (3 meses de edad) o de mediana edad (8 meses). Este efecto se asoció a la falta de aumento transitorio de los niveles de acetilación de la H4K12 (lisina 12 de la histona 4) y de la modificacion de la expresión génica en respuesta al estímulo en ratones viejos. Mientras que 2229 genes fueron expresados diferencialmente en el hipocampo de los ratones jovenes 1 h después del condicionamiento al miedo, sólo seis genes cambiaron su nivel de expresión en ratones viejos. Por otra parte, altos niveles de expresión génica se correlacionaron con el aumento de la acetilación de H4K12 en toda la región codificante de los genes. Por lo tanto, una disminución de la acetilación de H4K12 en ratones viejos puede interferir con la elongación transcripcional de genes inducidos, los cuales representan el 88% de los genes regulados en ratones jóvenes por el condicionamiento al miedo.
Formin 2, gen que codifica para un nucleador de actina, el cual se indujo a nivel del transcrito y de la proteína, también mostró aumento de acetilación H4K12 en ratones jóvenes pero no en los viejos en respuesta al miedo acondicionado. Además, los ratones Formin 2 mutantes de mediana edad mostraron deterioro de la memoria asociativa en comparación con los ratones jóvenes, lo que demuestra que la falta de Formin-2 contribuye a la pérdida de la memoria dependiente de la edad.
Peleg et al., logró restaurar los niveles de acetilación de H4K12, la expresión génica y las capacidades de aprendizaje en ratones viejos en respuesta al condicionamiento clásico mediante la infusión en el hipocampo de alguno de los dos inhibidores de HDACs, SAHA o butirato de sodio.
Esto trabajo demuestra que la acetilación de H4K12 es uno de los mecanismos epigenéticos implicados en la regulación de deterioro cognitivo dependiente de la edad. Investigación adicional nos permitirá comprender los factores y mecanismos implicados en la desregulación de los niveles de acetilación de H4K12 durante el envejecimiento
Peleg, S., Sananbenesi, F., Zovoilis, A., Burkhardt, S., Bahari-Javan, S., Carlos, R., Cota, P., Lee, J., Gogol-Doering, A., Opitz, L., Salinas-Riester, G., Dettenhofer, M., Kang, H., Farinelli, L., Chen, W., & Fischer, A. (2010). Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice. Science (New York, N.Y.) , 328 (5979), 753-756. URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1186088
Formin 2 gene, encoding an actin nucleator, which was up-regulated as detected by transcript and protein levels, also showed increased H4K12 acetylation in young mice but not in the old ones in response to fear conditioning. In addition, Formin 2 middle-age mutant mice showed impaired associative memory compared to young mice, demonstrating that lack of Formin-2 contributes to age-dependent memory loss.
Peleg et al., achieved the restoration of H4K12 acetylation levels, gene expression and learning abilities in old mice in response to fear conditioning, by infusing into their hippocampus either HDACs inhibitors, SAHA or sodium butyrate.
This work demonstrates that H4K12 acetylation is one of the epigenetic mechanisms involved in the regulation of age-dependent cognitive decline. Further research will allow us to understand which are the factors and mechanisms involved in the deregulation of H4K12 acetylation levels during aging.
La acetilación de las histonas regula la arquitectura de la cromatina y por lo tanto la expresión génica global. Diferentes estudios han demostrado que las modificaciones en la expresión genética intervienen tanto en la formación de la memoria como en los procesos de envejecimiento del cerebro. Peleg et al., (2010) reportaron un nuevo mecanismo epigenético en ratones, que asocia la acetilación de las histonas y los cambios de expresión génica con el deterioro cognitivo durante el envejecimiento. Ellos demostraron que ratones viejos (16 meses de edad) tiene alterada la memoria asociativa y espacial en comparación con animales jóvenes (3 meses de edad) o de mediana edad (8 meses). Este efecto se asoció a la falta de aumento transitorio de los niveles de acetilación de la H4K12 (lisina 12 de la histona 4) y de la modificacion de la expresión génica en respuesta al estímulo en ratones viejos. Mientras que 2229 genes fueron expresados diferencialmente en el hipocampo de los ratones jovenes 1 h después del condicionamiento al miedo, sólo seis genes cambiaron su nivel de expresión en ratones viejos. Por otra parte, altos niveles de expresión génica se correlacionaron con el aumento de la acetilación de H4K12 en toda la región codificante de los genes. Por lo tanto, una disminución de la acetilación de H4K12 en ratones viejos puede interferir con la elongación transcripcional de genes inducidos, los cuales representan el 88% de los genes regulados en ratones jóvenes por el condicionamiento al miedo.
Formin 2, gen que codifica para un nucleador de actina, el cual se indujo a nivel del transcrito y de la proteína, también mostró aumento de acetilación H4K12 en ratones jóvenes pero no en los viejos en respuesta al miedo acondicionado. Además, los ratones Formin 2 mutantes de mediana edad mostraron deterioro de la memoria asociativa en comparación con los ratones jóvenes, lo que demuestra que la falta de Formin-2 contribuye a la pérdida de la memoria dependiente de la edad.
Peleg et al., logró restaurar los niveles de acetilación de H4K12, la expresión génica y las capacidades de aprendizaje en ratones viejos en respuesta al condicionamiento clásico mediante la infusión en el hipocampo de alguno de los dos inhibidores de HDACs, SAHA o butirato de sodio.
Esto trabajo demuestra que la acetilación de H4K12 es uno de los mecanismos epigenéticos implicados en la regulación de deterioro cognitivo dependiente de la edad. Investigación adicional nos permitirá comprender los factores y mecanismos implicados en la desregulación de los niveles de acetilación de H4K12 durante el envejecimiento
Peleg, S., Sananbenesi, F., Zovoilis, A., Burkhardt, S., Bahari-Javan, S., Carlos, R., Cota, P., Lee, J., Gogol-Doering, A., Opitz, L., Salinas-Riester, G., Dettenhofer, M., Kang, H., Farinelli, L., Chen, W., & Fischer, A. (2010). Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice. Science (New York, N.Y.) , 328 (5979), 753-756. URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1186088
