Wednesday, November 10, 2010

Biogerontología y mecanismos biológicos del envejecimiento

Biogerontología y mecanismos biológicos del envejecimiento es un capítulo del libro Envejecimiento humano: Una visión transdisciplinaria del Instituto de Geriatría, en el que discutimos el objeto de estudio de la biogerontología, los diferentes modelos utilizados por los laboratorios enfocados a los estudios en este campo y algunas de las intervenciones y mecanismos moleculares del envejecimiento como la restricción calórica, las sirtuinas y el resveratrol.

Organismos modelo utilizados para estudiar la biología del envejecimiento. Macaca Mulatta de JZ85 con licencia de uso “GNU Free Documentation”; Caenorhabditis elegans de Zeynep F. Altun con licencia de uso “Creative Commons Atribution-Share Alike 2.5 Generic”; Drosophila melanogaster de Mr. Checker con licencia de uso “Creative Commons Atribution-Share Alike 3.0 Unported”.

Wednesday, October 20, 2010

El desarrollo de la biogerontología y la geriatría de inicios del siglo XX a la actualidad,

En este capitulo del libro Envejecimiento humano: Una visión transdisciplinaria del Instituto de Geriatría, hacemos un análisis bibliométrico del desarrollo de la biogerontología y geriatría desde sus inicios hasta la actualidad.

Documentos por año publicados en el Science Citation Index sobre envejecimiento en el mundo (curva naranja) y en América Latina (curva negra). Se incluyen algunos de los eventos más importantes en la historia de la investigación sobre envejecimiento.

Thursday, September 30, 2010

Envejecimiento humano: Una visión transdisciplinaria, Instituto de Geriatría

El Instituto de Geriatría publicó su primer libro Envejecimiento humano: Una visión transdisciplinaria en donde se aborda el envejecimiento desde diferentes perspectivas.
"Este libro constituye una primera aproximación para conocer el estado del arte de un asunto de trascendencia nacional [mexicana] que trae consigo profundas implicaciones sociales y de salud a largo plazo y que da cuenta del proceso acelerado de envejecimiento de la población por la que cursa nuestro país"
El libro contiene:
Índice, prólogo y prefacio
México y la revolución de la longevidad por Luis Miguel Gutiérrez Robledo
La investigación sobre el envejecimiento humano: un enfoque holístico, por Luis Miguel Gutiérrez Robledo y J. Héctor Gutiérrez Ávila

Thursday, August 5, 2010

SIRT3 regulates p53-induced growth arrest/SIRT3 regula el arresto del crecimiento inducido por p53

Li Side et al., (2010) conducted a series of experiments to elucidate the role of mitochondrial p53 in the induction of senescence and identify key proteins that regulate its activity. Cell fractionation, immunohistochemical analysis and confocal imaging of a p53 inducible tet-off sytem in EJ bladder carcinoma cells, showed that p53 localizes in both cellular compartments, nucleus and mitochondria after tetracycline withdrawal. Furthermore, the transfection of p53 truncations and analysis of ensuing levels of prohibitin and senescence –associated (SA) beta-galactosidase activity, allowed to identify p53 domains relevant for premature growth arrest, such as the proline-rich and DNA binding domains. A newly developed antibody for acetylated p53, it was demonstrated that localization of both p53 and Sirt3 in mitochondria is coupled with the deacetylation of mitochondrial p53, prior to irreversible growth arrest. Finally, transduction with Sirt3 was found to temporarily inhibit p53 induced senescence whereas BAG-2 component of CHIP ubiquitin ligase complex was shown to influence the stability of p53 via regulation of CHIP and p53 interaction.

Li Side et al., (2010) realizaron una serie de experimentos con el fin de elucidar la función de p53 mitocondrial en la inducción de senescencia e identificar las proteínas clave que regulan su actividad. Por medio de fraccionamiento celular, análisis immunohistoquímico y microscopía confocal en un sistema tet-off inducible de p53 en células cancerígenas EJ de vejiga, demostraron que una vez retirada la tetraciclina, p53 se localizó en ambos compartimentos celulares, el núcleo y mitocondria. Además, transfecciones múltiples de truncamientos de p53 en combinación con el análisis de los niveles resultantes de prohibitina y beta-galactosidasa asociada a la senescencia (SA), el equipo mapeó los dominios de p53 relevantes para el arresto prematuro del crecimiento, i.e. el dominio rico en prolina y el dominio de unión al DNA. El anticuerpo para especies acetiladas de p53, mostró que la localización de ambos p53 y Sirt3 en mitocondria esta asociada a la deacetilación de p53 mitocondrial, previo a la inducción del arresto celular irreversible. Finalmente, se encontró que la transducción con Sirt3 inhibió temporalmente la senescencia inducida por p53, mientras que el componente BAG-2 del complejo CHIP ubiquitina ligasa favoreció la estabilidad de p53 vía la regulación de la interacción entre p53 y CHIP.

Li, S., Banck, M., Mujtaba, S., Zhou, M.-M., Sugrue, M. M., & Walsh, M. J. (2010). p53-induced growth arrest is regulated by the mitochondrial sirt3 deacetylase. PLoS ONE , 5 (5), e10486+.

Sunday, July 25, 2010

SIRTs Keep Brain Minty Fresh/SIRTs mantienen el cerebro con aroma de menta fresca

"The sirtuin protein SIRT1 is emerging as an important player in learning and memory, may have potential as a therapeutic target in Alzheimer disease. Fresh on the heels of a July 11 Nature paper that demonstrated a crucial role for SIRT1 in memory (see ARF related news story on Gao et al., 2010), two new papers add to the growing body of evidence that SIRT1 helps keep brains healthy. In a paper appearing July 21 in the Journal of Neuroscience, researchers led by Valter Longo at the University of Southern California, Los Angeles, show that a SIRT1 knockout mouse has numerous defects in learning and memory. This finding implies that SIRT1 could have a protective role in AD, and indeed, in a July 23 Cell paper, researchers led by Leonard Guarente at the Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, report that overexpression of SIRT1 can decrease Aβ production and the number of amyloid plaques in a mouse model of AD.

SIRT1, a NAD-dependent deacetylase, is known to regulate numerous biological processes and to affect longevity. Longo and colleagues wanted to investigate what role the enzyme might play in normal brains. First author Shaday Michán confirmed that SIRT1 is highly expressed in neurons of the hippocampus, including in CA1, CA3, and the dentate gyrus, all regions important for memory. Michán and colleagues then investigated the functional role of SIRT1 by analyzing a SIRT1 knockout mouse line. The SIRT1 KOs demonstrated poorer immediate memory, associative memory (as seen in classical conditioning paradigms), and spatial learning. Although basal synaptic transmission was normal in the KOs, long-term potentiation (LTP) was impaired. The SIRT1 KOs also showed subtle structural defects. The structure of dendritic spines in CA1 was normal, but the granule cells in the dentate gyrus had smaller dendritic arbors, with fewer and shorter branches.

The authors have previously shown that phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1 (ERK1) is decreased in the SIRT1 KO mouse (see ARF related news story on Li et al., 2008), while other researchers have shown that SIRT1 KOs have decreased levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) (see Lemieux et al., 2005). Michán and colleagues looked for changes in hippocampal gene expression in the SIRT1 KOs using microarrays. The changes were small, but included genes regulated by ERK1/2 and IGF-1, as well as other genes involved in synaptic function and metabolism.

The next step, Longo said, will be to search for the mechanism behind SIRT1’s effects by seeing if an increase in IGF-1, for example, can reverse the learning disabilities of the KO mice. Longo suggested that the effects seen in the KO mouse might not be reversible through a single signaling pathway such as IGF-1, however, as SIRT1 is a regulatory protein that seems to coordinate numerous metabolic pathways. “It’s not clear yet whether these defects [in the SIRT1 KO] are in fact primarily in learning and memory, or primarily in these metabolic pathways that are so important for learning and memory.”

Michán and colleagues also examined a transgenic mouse that overexpressed SIRT1 16-fold in the brain. On this normal mouse background, the authors found that this massive SIRT1 overexpression conferred no improvements in learning or memory, and that synaptic function was unchanged except for a slight increase in neuronal excitability.

The second paper, by Guarente and colleagues, describes work first reported at the Keystone Symposium held 10-15 Jan at Copper Mountain, Colorado (see ARF related news story for full report). First author Gizem Donmez crossed a mouse that had a mild twofold overexpression of SIRT1 in the brain with an AD mouse model that expressed APP and PS1 (APPSwe/PS1ΔE9), and discovered that SIRT1 can protect against AD, lowering the production of Aβ and the number of plaques. The authors also crossed the AD mouse with a mouse that had a brain-specific conditional KO of SIRT1, and saw that Aβ and plaques increased.

These scientists found that SIRT1 increases levels of ADAM10, the α-secretase responsible for alternate cleavage of APP. In part, SIRT1 does this by coactivating the retinoic acid receptor β. Activation of α-secretase also led to increased cleavage of the Notch receptor; the Notch intracellular domain is known to activate genes for neurogenesis. Guarente and colleagues suggest, therefore, that SIRT1 may protect against AD by decreasing Aβ production and by increasing neurogenesis.

“SIRT1 does seem to be broadly protective in neurodegeneration,” David Sinclair of Harvard Medical School, a coauthor on the J Neurosci paper, wrote in an e-mail to ARF, “so brain-penetrant activators of SIRT1 could be a potential way to prevent and possibly treat AD.”

SIRTs mantienen el cerebro con aroma de menta fresca
La proteína sirtuin SIRT1 se está convirtiendo en un factor importante en el aprendizaje y la memoria, y puede tener potencial como diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer. En seguida de un artículo publicado en Nature el 11 de julio que demostró un papel crucial para SIRT1 en la memoria (véase la historia IRA noticias relacionadas en Gao et al., 2010), dos nuevas publicaciones se suman a la creciente evidencia de que SIRT1 ayuda a mantener el cerebro sano . En un artículo que aparece el 21 de julio en la revista Journal of Neuroscience, los investigadores dirigidos por Valter Longo, de la Universidad del Sur de California, Los Ángeles, muestran que un ratón knock-out SIRT1 tiene numerosos defectos en el aprendizaje y la memoria. Este hallazgo implica que SIRT1 podría tener un papel protector en el Alzheimer y, de hecho, en un artículo que salió el 23 de julio en la revista Cell, los investigadores dirigidos por Leonard Guarente del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), Cambridge, describen que la sobreexpresión de SIRT1 puede disminuir la producción de Aß y el número de placas de amiloide en un modelo de ratón de Alzheimer.

SIRT1, una deacetilasa dependiente de NAD, se sabe que regulan numerosos procesos biológicos y afecta la longevidad. Longo y sus colegas querían investigar qué papel podría desempeñar la enzima en el cerebro normal. El primer autor Shaday Michán confirmó que SIRT1 es altamente expresada en las neuronas del hipocampo, en particular en CA1, CA3 y el giro dentado, todas las regiones importantes para la memoria. Michán y sus colegas investigaron el papel funcional de SIRT1 mediante el análisis de una línea de ratones knock-out en SIRT1 (SIRT1 KO). Los SIRT1 KOs mostraron deficiencia en la memoria inmediata, memoria asociativa (como se ve en los paradigmas de condicionamiento clásico), y el aprendizaje espacial. Aunque la transmisión sináptica basal fue normal en el KO, la potenciación a largo plazo (LTP) se vio afectada. Los SIRT1 KOs también mostraron sutiles defectos estructurales. La estructura de las espinas dendríticas en CA1 fue normal, pero las células granulares del giro dentado presentaron arboles dendríticos mas pequeños, con menores ramas y más cortas.

Los autores han demostrado previamente que la fosforilación de la cinasa regulada por señales extracelulares señal tipo 1 (ERK1) disminuye en el ratón SIRT1 KO (véase la historia IRA noticias relacionadas en Li et al., 2008), mientras que otros investigadores han demostrado que SIRT1 KO tienen disminuidos los niveles del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) (ver Lemieux et al., 2005). Michán y sus colegas buscaron cambios en la expresión génica del hipocampo en el los SIRT1 KO utilizando microarrays. Los cambios fueron pequeños, pero incluye los genes regulados por ERK1 / 2 y el IGF-1, así como de otros genes implicados en la función sináptica y el metabolismo.

El siguiente paso, dijo Longo, será buscar el mecanismo que regula los efectos de SIRT1, al analizar si un aumento de la IGF-1, por ejemplo, puede revertir los problemas de aprendizaje de los ratones KO. Longo sugirió que los efectos observados en el ratón KO pudieran no ser reversibles a través de una sola vía de señalización como el IGF-1, sin embargo, como SIRT1 es una proteína reguladora que parece coordinar numerosas vías metabólicas. "No está claro todavía si estos defectos [en el SIRT1 KO], de hecho, son principalmente en el aprendizaje y la memoria, o sobre todo en las vías metabólicas que son tan importantes para el aprendizaje y la memoria."

Michán y sus colegas también examinaron un ratón transgénico que sobreexpresa SIRT1 16 veces en el cerebro. En este contexto normal de ratón, los autores encontraron que la sobreexpresión masive de SIRT1 no mejora el aprendizaje o la memoria, y que la función sináptica se mantuvo sin cambios a excepción de un ligero aumento en la excitabilidad neuronal.

El segundo documento, por Guarente y sus colegas, describe el trabajo que se mostró por primera vez en el Simposio de Keystone celebrada del 10 al 15 de Enero en Copper Mountain, Colorado (véase la historia IRA de noticias relacionadas con el informe completo). El primer autor Gizem Donmez cruzó un ratón que tenía un nivel de sobreexpresión doble de SIRT1 en el cerebro con un modelo de ratón de Alzheimer que expresaba APP y PS1 (APPSwe/PS1ΔE9), y descubrió que SIRT1 puede proteger contra la enfermedad, disminuyendo la producción de Aß y el número de placas. Los autores también cruzaron el ratón AD con un ratón
condicional cerebro-específicoSIRT1-KO, y vio que Aß y las placas aumentaron.

Este grupo encontró que SIRT1 aumentaba los niveles ADAM 10, la α-secretasa responsable de la ruptura alternativa de APP. En parte, SIRT1 coactiva el receptor la β de ácido retinoico. La activación de α-secretasa también condujo a la escisión del receptor Notch, el dominio intracelular de Notch se sabe que activan los genes de la neurogénesis. Guarente y sus colegas sugieren, por tanto, que SIRT1 puede proteger contra la enfermedad al disminuir la producción de Aß y al inducir la neurogénesis.

"SIRT1 parece ser en términos generales de protección en la neurodegeneración", escribió David Sinclair de la Escuela Médica de Harvard, coautor en el papel J Neurosci, en un correo electrónico a la ARF, "activadores de SIRT1 penetrantes en el cerebro podría ser una manera potencial de prevenir y posiblemente tratar la enfermedade de Alzheimer. "

Source/Fuente Madolyn Bowman Rogers, Alzheimer Research Forum

Saturday, July 24, 2010

Towards the First National Meeting on Aging and Health, México/ Hacia el Primer Encuentro Nacional sobre Envejecimiento y Salud, México

From August 25 to 28 this year, it will be held the First National Meeting on Aging and Health in Mexico City. The event, organized by the Instituto de Geriatría (Institute of Geriatrics) of the Institutos Nacionales de Salud (National Health System), Mexico, aims to bring together experts from different areas focused on the study of aging, and includes lectures, plenary lectures, special sessions, panels in clinical, research and teaching areas, as well as poster presentations. It will be held at the Inter-American Center for Social Security Studies (CIESS), located on Calle San Ramón s/n, at the corner of Avenida San Jerónimo, Colonia San Jeronimo Lidice, in the Distrito Federal.

Del 25 al 28 de Agosto del año en curso, se llevará a cabo el Primer Encuentro Nacional sobre Envejecimiento y Salud en la Ciudad de México. El evento, organizado por el Instituto de Geriatría de los Institutos Nacionales de Salud, México, pretende reunir expertos de diferentes áreas enfocadas al estudio del envejecimiento, e incluye conferencias magistrales, conferencias plenarias, sesiones especiales, grupos de expertos en áreas clínicas, de investigación y enseñanza así como presentación de carteles.tendrá lugar en el Centro Interamericano de Estudios de Seguridad Social (CIESS), localizado en la Calle San Ramón s/n, esquina con Av. San Jerónimo, en la Colonia San Jerónimo Lídice, en el Distrito Federal.

Thursday, July 22, 2010

Key Protein Shown Important for Memory / Proteína clave muestra ser importante para la memoria

"A protein implicated in many biological processes also may play a role in memory, according to a study led by USC and the National Institute on Aging at the National Institutes of Health.

The findings, which appear in the July 21 issue of the Journal of Neuroscience, agree with research by a different team published online by Nature on July 11. Both studies found that mice lacking the protein SIRT1 exhibited impaired memory and learning, suggesting SIRT1’s importance to those functions.

However, the new study also found that boosting natural levels of SIRT1 protein did not improve learning or memory in the mice, raising questions about the case for supplementing a normal diet with sirtuin activators, a family of compounds targeted to activate SIRT1.

“The over-expression of SIRT1 did not improve memory, implying that increasing the amount of the protein may not enhance memory. Many more studies with different models are necessary, however, to rule this out,” said co-corresponding author Valter Longo, a molecular biologist in the USC Leonard Davis School of Gerontology with a joint appointment in USC College.

In mice, sirtuins have been shown to affect metabolism and other biological processes involved in aging. A number of studies have shown that resveratrol, a proposed sirtuin activator and much-advertised “anti-aging” ingredient in red wine, has beneficial effects on some aspects of health, though it does not prolong life in normal mice. However, it does improve the health and extends the life span of mice on a high fat diet.

The physiological functions of sirtuins in humans are under intense investigation, with many ongoing studies on the effects of sirtuin activators and inhibitors on various diseases.

“This is a very controversial topic since sirtuins have been shown to be both good and bad,” Longo noted. “In our previous studies [in mice and mammalian cells], for example, we showed that it was the absence of SIRT1 that protected neurons. “So maybe there is a trade-off between protection against toxicity and function such as that which is essential for learning and memory.”

In the Longo group’s study, mice missing the SIRT1 gene not only had cognitive problems, but also physical defects in their neural networks. The neurons of such mice had simpler structures with less branching and complexity - indicators of a decreased ability to learn and adapt.

At the other end, mice engineered to over-express the SIRT1 gene performed no better on learning and memory tests than normal mice. Their brains did not show any adverse physical characteristics.

The research team consisted of first authors Ying Li of USC and Shaday Michan of Harvard Medical School and the Institutos Nacionales de Salud of Mexico; co-corresponding author Rafael de Cabo of the National Institute on Aging at the National Institutes of Health; a large group from USC, including Longo and Michel Baudry, professor of neurobiology; as well as collaborators from Harvard Medical School, the University of South Florida and the University of Ottawa.

Funding for the research came from the National Institutes of Health, the Canadian Institutes of Health Research, the Ellison Medical Foundation, the intramural research program of the National Institute on Aging and the Paul F. Glenn Foundation for Medical Research.

Proteína clave muestra ser importante para la memoria
Una proteína implicada en muchos procesos biológicos también pueden jugar un papel en la memoria, según un estudio dirigido por la USC y el NIA, NIH, USA.

Los hallazgos, que aparecen en el número del 21 de julio de la revista Journal of Neuroscience, coinciden con la investigación de un grupo diferente, publicada en línea por Nature el 11 de julio. Ambos estudios encontraron que los ratones que carecían de la proteína SIRT1 exhibieron una disminución en la memoria y el aprendizaje, lo que sugiere la importancia de SIRT1 en dichas funciones.

Sin embargo, el nuevo estudio también encontró que el aumento de los niveles naturales de la proteína SIRT1 no mejorar el aprendizaje o la memoria en los ratones, lo cual plantea interrogantes sobre la complementación de una dieta normal con activadores de sirtuinas, una familia de compuestos dirigidos a activar el SIRT1.

"La sobre-expresión de SIRT1 no mejoró la memoria, lo que implica que el aumento en la cantidad de la proteína no puede aumentar la memoria. Muchos más estudios con diferentes modelos son necesarios, sin embargo, para descartar esta posibilidad, "dijo el co-autor de correspondencia Valter Longo, un biólogo molecular de USC Leonard Davis School of Gerontology, con un nombramiento conjunto con el USC College.

En los ratones, las sirtuinas han demostrado que afectan al metabolismo y otros procesos biológicos que intervienen en el envejecimiento. Varios estudios han demostrado que el resveratrol, un propuesto activador de sirtuinas y el cual mucho se anuncian como un ingrediente del vino tinto"anti-envejecimiento", tiene efectos beneficiosos sobre algunos aspectos de la salud, aunque no prolonga la vida en ratones normales. No obstante, mejora la salud y prolonga la vida de los ratones en una dieta alta en grasas.

Las funciones fisiológicas de las sirtuinas en los seres humanos son objeto de investigación intensa, con muchos estudios en curso sobre los efectos de los activadores e inhibidores de la sirtuin sobre diversas enfermedades.

"Este es un tema muy controvertido ya que las sirtuinas han demostrado ser buenos y malos", señaló Longo. "En nuestros estudios anteriores [en ratones y] las células de mamíferos, por ejemplo, se demostró que era la ausencia de SIRT1 la que protegía a las neuronas. "Así que tal vez existe una compensación entre la protección contra la toxicidad y la función, tal como la que es esencial para el aprendizaje y la memoria."

En el estudio del grupo de Longo, los ratones que carecían del gen SIRT1 no sólo tenían problemas cognitivos, sino también defectos físicos en sus redes neuronales. Las neuronas de ratones poseian estructuras más simples, con menos ramificación y complejidad - indicadores de una disminución en la capacidad de aprender y adaptarse.

Por el otro lado, ratones diseñados para sobre-expresar el gen SIRT1 no mejoran en el las pruebas de aprendizaje y memoria en comparación con los ratones normales. Sus cerebros no mostraron características físicas adversas.

El equipo de investigación consistió en los primeros autores Ying Li, de USC y Shaday Michan de Harvard Medical School y los Institutos Nacionales de Salud de México, co-autor de correspondencia Rafael de Cabo, del National Institute on Aging, NIH, un grupo grande de la USC,
Longo y Michel
profesor de neurobiología, así como colaboradores de Harvard Medical School, University of South Florida y Ottawa University.

El financiamiento para esta investigación provino de los National Institutes of Health USA, the Canadian Institutes of Health Research, la Ellison Medical Foundation, el programa de investigación intramural del National Institute on Aging y la Paul F. Glenn Foundation for Medical Research

Source/Fuente University of Souther California

Wednesday, July 21, 2010

SIRT1 Is Essential for Normal Cognitive Function and Synaptic Plasticity/SIRT1 es esencial para la función cognitiva normal y la plasticidad sináptica

Conservation of normal cognitive functions relies on the proper performance of the nervous system at the cellular and molecular level. The mammalian nicotinamide-adenine dinucleotide-dependent deacetylase SIRT1 impacts different processes potentially involved in the maintenance of brain integrity, such as chromatin remodeling, DNA repair, cell survival, and neurogenesis. Here we show that SIRT1 is expressed in neurons of the hippocampus, a key structure in learning and memory. Using a combination of behavioral and electrophysiological paradigms, we analyzed the effects of SIRT1 deficiency and overexpression on mouse learning and memory as well as on synaptic plasticity. We demonstrated that the absence of SIRT1 impaired cognitive abilities, including immediate memory, classical conditioning, and spatial learning. In addition, we found that the cognitive deficits in SIRT1 knock-out (KO) mice were associated with defects in synaptic plasticity without alterations in basal synaptic transmission or NMDA receptor function. Brains of SIRT1-KO mice exhibited normal morphology and dendritic spine structure but displayed a decrease in dendritic branching, branch length, and complexity of neuronal dendritic arbors. Also, a decrease in extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation and altered expression of hippocampal genes involved in synaptic function, lipid metabolism, and myelination were detected in SIRT1-KO mice. In contrast, mice with high levels of SIRT1 expression in brain exhibited regular synaptic plasticity and memory. We conclude that SIRT1 is indispensable for normal learning, memory, and synaptic plasticity in mice.

La conservación de las funciones cognitivas normales depende del correcto funcionamiento del sistema nervioso a nivel celular y molecular. La deacetilasa dependiente del dinucleótido de nicotinamida-adenina, SIRT1, impacta distintos procesos involucrados potencialmente en el mantenimiento de la integridad cerebral, tales como la remodelación de cromatina, reparación de DNA, supervivencia celular y neurogénesis. En este trabajo se muestra que SIRT1 se expresa en neuronas del hipocampo, una estructura clave en el aprendizaje y la memoria. Utilizando una combinación de paradigmas electrofisiológicos y conductuales, analizamos los efectos de la deficiencia y sobreexpresión de SIRT1 en la memoria y el aprendizaje en ratones, así como en la plasticidad sináptica. Demostramos que la ausencia de SIRT1 deteriora las habilidades cognitivas, incluyendo memoria inmediata, condicionamiento clásico y aprendizaje espacial. Además, encontramos que los déficits cognitivos en ratones SIRT1 knock-out (KO) estaban asociados con defectos en la plasticidad sináptica sin alteraciones en la transmisión sináptica basal o función del receptor NMDA. Los cerebros de los ratones SIRT1-KO exhibieron una morfología normal, al igual que la estructura de las espinas dendríticas, pero mostraron un decremento en la ramificación dendrítica, longitud de las ramas y complejidad de los árboles dendríticos neuronales. También detectamos un decremento en la fosforilación de las cinasas reguladas por señales extracelulares y una expresión alterada de los genes hipocampales involucrados en la función sináptica, metabolismos de lípidos y mielinización en ratones SIRT1-KO. En contraste, ratones con niveles altos de expresión de SIRT1 en el cerebro, mostraron una plasticidad sináptica y memoria normal. Concluimos que SIRT1 es indispensable para un aprendizaje, memoria y plasticidad sináptica normal en ratones.

Received Jan. 4, 2010; revised April 26, 2010; accepted May 27, 2010.

Michan, S., Li, Y., Chou, M. M., Parrella, E., Ge, H., Long, J. M., Allard, J. S., Lewis, K., Miller, M., Xu, W., Mervis, R. F., Chen, J., Guerin, K. I., Smith, L. E. H., McBurney, M. W., Sinclair, D. A., Baudry, M., de Cabo, R., & Longo, V. D. (2010). Sirt1 is essential for normal cognitive function and synaptic plasticity. J. Neurosci. , 30 (29), 9695-9707. URL

Tuesday, June 29, 2010

Longevity factors differentially regulate learning and memory / Los factores de longevidad regulan diferencialmente el aprendizaje y la memoria

The molecular mechanisms involved in age-dependent cognitive decline are still unclear. Although different longevity factors have been described to extend life span and promote youthfulness in worms and other organisms, little is known of their effect on cognitive abilities. In order to address this question Kauffman et al., (2010) designed a Pavlovian appetitive associative learning and memory assay in the worm C. elegans, using the AWC neuron-sensed odorant butanone, which elicits a small chemotactic response. Wild type worms where starved for approximately one hour, and then placed on a plate containing both food and butanone (“massed” training). Afterwards the worms where tested for butanone attraction on a plate containing the chemoattractant but no food. After a single massed training, WT worms exhibited an increase in chemotaxis to butanone, which was saturated after 30 min of training. To assess the duration of short-term associative memory (STAM), after a single training session, worms where held for variable intervals on a plate containing only food and then tested for their attraction to butanone. The association of food-butanone was lost completely after two hours.

Using a “spaced training” paradigm, worms were starved between trainings and then passed onto a plate with food but no butanone. Long-term associative memory (LTAM) was assessed by testing the chemotactic response to butanone 16 h after spaced training. A similar response to the one seen immediately after conditioning was detected 16h later following seven training blocks. Protein synthesis inhibition with cycloheximide treatment or cold shock, as well as transcriptional inhibition with actinomycin D or CREB mutation, all abrogated LTAM. Conversely, overexpression of CREB increased the duration of LTAM and reduced the number of trainings needed to achieve it. All this demonstrates that similar molecular mechanisms underlay LTAM in higher organisms and worms.

Whilst WT worm motility and chemotaxis remained constant with age, learning and memory abilities decreased drastically. It was shown that LTAM declined much faster than all other cognitive abilities, suggesting that different molecular mechanisms of learning and memory are differentially affected by aging.

Young daf-2 (insulin/IGF-1 receptor) adults, which are long-lived mutants, had normal motility, chemotaxis and learning but showed an increase in STAM and LTAM. In contrast, eat-2 mutants, which ingest food poorly and thus mimic dietary restriction, displayed normal motility, chemotaxis learning and STAM, but preformed poorly in LTAM essays. However, with age, daf-2 mutants retained their extended STAM and massed learning functions but lost their LTAM at the same rate as wild type. In comparison, eat-2 mutants maintained both STAM and LTAM, despite the fact that the latter was initially impaired.

Interestingly, CREB expression levels correlated with LTAM performance in both wild type and mutants, making it a good indicator for LTAM function. This study demonstrates that longevity genes differentially regulate cognitive abilities and that, despite the integrity of neuronal cell structure, C. elegans displays a pronounced decline in memory with age.

Los mecanismos moleculares involucrados en el deterioro cognitivo asociado a la edad son poco claros. Aunque distintos factores de longevidad han sido descritos como extensores de la esperanza de vida y promotores de un fenotipo joven en gusanos y otros organismos, poco se sabe sobre el efecto en las habilidades cognitivas. Para contestar esta interrogante Kauffman et al., (2010) diseñaron una prueba de aprendizaje y memoria asociativa apetitiva Pavloviana en el gusano C. elegans, utilizando el odorante Butanona, el cual es detectado por las neuronas AWC y produce sólo una pequeña respuesta quimiotáctica. Los gusanos tipo silvestre fueron privados de comida durante una hora aproximadamente y luego colocados en un plato con butanona y comida (“entrenamiento masivo”). Posteriormente los gusanos fueron examinados para su atracción a butanona sobre un plato que contenía el quimioatractante pero no la comida. Después de un sólo entrenamiento los gusanos WT mostraron un incremento en la respuesta quimiotáctica a butanona, la cual se vio saturada después de 30 min de entrenamiento. Para evaluar la duración de la memoria asociativa a corto plazo (STAM), después de una sola sesión de entrenamiento, los gusanos fueron puestos durante intervalos variables en un plato con comida solamente y posteriormente evaluados para su atracción a butanona. La asociación comida–butanona se perdió totalmente después de dos horas.

Utilizando un paradigma de “entrenamiento espaciado”, los gusanos fueron privados de comida entre cada entrenamiento y luego transferidos a un plato con comida pero sin butanona. La memoria asociativa a largo plazo (LTAM) fue evaluada mediante la medición de la respuesta quimiotáctica a butanona después de 16h del entrenamiento espaciado. Una respuesta similar a la observada inmediatamente después del condicionamiento fue detectada 16h después de 7 bloques de entrenamiento. La inhibición de la síntesis de proteína con un tratamiento de cicloheximida o choque frío, así como la inhibición transcripcional con actinomicina D o mutación de CREB, todos anularon la LTAM. Por otro lado, la sobreexpresión de CREB incrementó la duración de la LTAM y redujo el número de entrenamientos necesarios para obtenerla. Todo esto demuestra que los mecanismos moleculares que subyacen a la LTAM son similares en gusanos y organismos superiores.

Mientras la motilidad y quimiotaxis de los gusanos WT permanecieron constantes con la edad, las habilidades de aprendizaje y memoria disminuyeron drásticamente. Se mostró que la LTAM disminuyó mucho más rápido que el resto de las habilidades cognitivas, sugiriendo que los distintos mecanismos moleculares de aprendizaje y memoria son afectados diferencialmente por el envejecimiento.

Los adultos daf-2 (receptor de insulina/IGF-1) jóvenes, los cuales son mutantes longevos, mostraron una motilidad, quimiotaxis y aprendizaje normal, pero presentaron un incremento en la STAM y LTAM. En contraste, los mutantes eat-2, los cuales ingieren comida pobremente y por lo tanto simulan una restricción dietética, mostraron una motilidad, quimiotaxis, aprendizaje y STAM normal, pero se desempeñaron deficientemente en las pruebas de LATM. Sin embargo, con la edad, los mutantes daf-2 conservaron su STAM extendida y aprendizaje masivo, pero perdieron su LTAM a la misma tasa que los WT. En contraste, los mutantes eat-2 conservaron ambas STAM y LTAM.

Otro dato interesante es que los niveles de expresión de CREB se correlacionan con el desempeño de la LTAM, convirtiéndolo en un buen indicador para la función de LTAM. Este estudio demuestra que los genes de longevidad regulan diferencialmente las habilidades cognitivas y que, a pesar de la integridad de la estructura de las neuronas, C. elegans muestra un decremento pronunciado en la memoria con la edad.

Kauffman, A. L., Ashraf, J. M., Corces-Zimmerman, M. R., Landis, J. N., & Murphy, C. T. (2010). Insulin signaling and dietary restriction differentially influence the decline of learning and memory with age. PLoS Biol , 8 (5), e1000372+.

Monday, June 28, 2010

The C. elegans daf-2 longevity gene / El gen de longevidad daf-2 de C. elegans

Cynthia Kenyon from the University of California, San Francisco describes in this video the rationale that led her to discovery that the mutation in daf-2 double the life span of the worm C. elegans

Kenyon de la Universidad de California, San Francisco describe en este video el fundamento científico que la llevo a descubrir que la mutación en daf-2 duplica la esperanza de vida del gusano C. elegans

Saturday, June 26, 2010

2010 Harvard-Glenn Aging Symposium Talks / Pláticas del Simposio Harvard-Glenn sobre Envejecimiento 2010

The following eight talks were presented on the 5th annual Harvard/Paul F. Glenn Symposium

Elaine Fuchs, Rebecca C. Lancefield Professor in Mammalian Cell Biology and Development at The Rockefeller University and, Howard Hughes Medical Institute Investigator, talked about the molecular mechanisms underlying skin stem cells differentiation and how they are modified with aging.

Li-Huei Tsai, Picower Professor of Neuroscience, MIT and director of the Picower Institute for Learning and Memory (PILM) talked about longevity pathways preventing neurodegeneration. She showed novel behavioral and electrophysiological data of SIRT1 brain specific knockout mice and described the molecular mechanism underlying this phenotype, which involves micro-RNA dependent regulation of CREB and consequently of BDNF. We will see this work published soon.

Wade Harper, B. and N. Valle Professor of Molecular Pathology at Harvard Medical School presented an engaging talk about the human autophagy system that his team has been devoted on dissecting it. They use a cutting edge integrative proteomic approach which allows the study of proteome interactions or interactoma. through the application of CompPASS, a software which uses unbiased metrics to assign confidence measurements to interactions from parallel nonreciprocal proteomic data sets. Specifically his is using this approach to understand the dynamics of the human autophagosome, a regulatory system organelle homeostasis thus playing a central role on aging and age-related diseases.

Pinchas Cohen, Professor and Chief of Pediatric Diabetes and Endocrinology at
UCLA, spoke about the world of mitochondrial peptides. Humanin, a 24-amino-acid bioactive peptide evolutionarily conserved and transcribed from an open reading frame within the mitochondrial 16S ribosomal, is present in different tissues including brain, testis, colon, pancreas, heart kidney and ovary. It regulates age-related processes including cell survival, neuroprotection, inflammation and insulin resistance.

Gerald Shulman, George R. Cowgill Professor of Physiological Chemistry Medicine and Cellular & Molecular Physiology at Yale University and Howard Hughes Medical Institute Investigator, talked about reactive oxygen species, mitochondrial function and diabetes. He explained the used of magnetic resonance spectroscopy (MRS) to non-invasively examine intracellular glucose and fat metabolism in humans.

Raul Motosloavsky, Assistant Professor of Medicine at the Massachusetts General Hospital Cancer Center-Harvard Medical School gave a talk about sirtuins regulating metabolism. SIRT6 knockout mice experience lethal hypoglycemia, which leads to mouse early dead at 25 days old. Dr. Mostoslavsky described how this phenotype led his team to further analyze the role of SIRT6 in glucose homeostasis, and find a novel and singular function of this constitutively chromatin located sirtuin in preserving glucose homeostasis throughout regulating gene transcription. Currently Mostoslavsky team is pursuing further how this sirtuin is posttranslational regulated, as well as studying its role in chromatin dynamic.

Gary Ruvkun, Professor of Genetics at Harvard Medical School, presented a talk about xenobiotic detection and the control of life span in the worm C. elegans.

Alexander Meissner, Assistant Professor of Stem Cell and Regenerative Biology at Harvard Medical School and Co-Director of the Broad Institute Reference Epigenome Mapping Center, gave a talk about epigenetics, stem cells and aging. He showed the application of high-throughput bisulfite sequencing technologies for DNA methylation analysis.

Pláticas del Simposio Harvard-Glenn sobre Envejecimiento 2010
Las siguientes ocho pláticas se presentaron en el Quinto Simposio Anual Harvard/Paul F. Glenn.

Elaine Fuchs, Profesora en Biología Celular de Mamíferos y Desarrollo Rebecca Lancefield C. en Rockefeller University e investigador del Howard Hughes Medical Institute, habló sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la diferenciación de las células madre de la piel y cómo se modifican con el envejecimiento.

Li-Huei Tsai, Profesora de Neurociencias Picower del MIT y director del PILM (Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria) habló sobre las vías de longevidad que previenen la neurodegeneración. Mostró datos nuevos de comportamiento y electrofisiología de ratones knock-out de SIRT1 en el cerebro y describieron el mecanismo molecular que subyace a esta fenotipo, lo que implica la regulación de micro-ARN dependiente de CREB y por consiguiente de BDNF. Este trabajo lo veremos publicado proximamente.

Wade Harper, Profesor de Patología Molecular B. y N. Valle en Harvard Medical School presentó una charla atractiva sobre el sistema de autofagia humano, el cual su equipo se ha dedicado a estudiar en detalle. Ellos utilizan un enfoque integrador de vanguardia, la proteómica que permite el estudio del interactoma o interacciones del proteoma mediante la aplicación de CompPASS, un software que utiliza métricas imparciales para asignar las medidas de confianza a las interacciones de conjuntos proteómicos de datos no recíprocos paralelos. En particular, utilizan este enfoque para comprender la dinámica del autophagosome humano, un sistema regulador de la homeostasis de los organelos, lo cual desempeña un papel central en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

Pinchas Cohen, Profesor y Jefe de Diabetes Pediátrica y Endocrinología en la
UCLA, habló sobre el mundo de los péptidos mitocondriales. La humanin, un péptido bioactivo de 24 aminoácidos conservado evolutivamente y transcrito a partir de un marco de lectura abierta contenido en el gen 16S ribosomal mitocondrial, está presente en diferentes tejidos como el cerebro, testículo, colon, páncreas, riñón, ovario y corazón. Este regula los procesos relacionados con la edad incluyendo la supervivencia celular, neuroprotección, inflamación y resistencia a la insulina.

Gerald Shulman, Profesor de Química Fisiológica, Medicina Celular y Fisiología Molecular George R. Cowgill en Yale University e investigador del Howard Hughes Medical Institute, habló acerca de las especies reactivas de oxígeno, la función mitocondrial y la diabetes. Explicó la aplicación de la resonancia magnética con espectroscopia (MRS) para examinar de forma no invasiva de la glucosa intracelular y metabolismo de las grasas en los seres humanos.

Raúl Motosloavsky, Profesor Asistente de Medicina en el Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, dió una charla sobre la regulación del metabolismo por las sirtuinas. Los ratones knock-out en SIRT6 desarrollan hipoglucemia letal, lo que conduce su muerte a los 25 días de edad. Dr. Mostoslavsky describió cómo este fenotipo llevó a su equipo a analizar más a fondo el papel de la homeostasis de la glucosa en SIRT6 y a encontrar una función nueva y singular de esta sirtuina localizada en la cromatina, en la preservación de la homeostasis de la glucosa a través de regulación de la transcripción génica. Actualmente el equipo de Mostoslavsky está estudiando más a fondo la regulación postraduccional de esta sirtuina, así como su papel en la dinámica de la cromatina.

Gary Ruvkun, Profesor de Genética en Harvard Medical School, presentó una conferencia acerca de la detección de xenobióticos y el control de duración de la vida en el gusano C. elegans.

Alexander Meissner, Profesor Asistente de Células Madre y Biología Regenerativa de Harvard Medical School y Co-Director del Broad Institute Reference Epigenome Mapping Center, dió una charla sobre la epigenética, células madre y el envejecimiento. Mostró la aplicación de las tecnologías de secuenciación de bisulfito de alto-rendimiento para el análisis de la metilación del ADN.

Saturday, June 19, 2010

The Harvard-Paul F. Glenn Symposium on Aging/El Simposio sobre Envejecimiento Harvard-Paul F. Glenn

The 5th annual Harvard/Paul F. Glenn Symposium on aging will be held on Monday, June 21, 2010, with the purpose of stimulating collaborative research and informing the broader research community about the most pervading topics and recent developments in the ever growing and ever-more copious field of biogerontology. Eight leading researchers from different fields will be speaking at these symposium. For more information visit Glenn symposium, and follow @ging since we will discuss soon some of the relevant information presented in the symposium.

El quinto simposio anual de Harvard/Paul F. Glenn sobre el tema de envejecimiento se llevará a cabo el lunes, 21 de junio, del 2010, con el propósito de estimular nuevas colaboraciones e informar al resto de la comunidad científica sobre los temas más importantes y los avances más recientes en el campo de la biogerontología. Ocho investigadores líderes en el área de envejecimiento expondrán su trabajo en el simposio y contarán con un público que no se limita a los confines de la universidad de Harvard, sino que incluye a investigadores de toda la nación estadounidense. Para más información sobre el simposio visite la página Glenn symposium y mantengase al pendiente de @ging, ya que pronto discutiremos la información mas relevante presentada en el simposio.

Wednesday, May 19, 2010

Epigenetic regulation of cognitive decline during aging/Regulación epigenética del deterioro cognitivo durante el envejecimiento

Histone acetylation regulates chromatin architecture and therefore global gene expression. Different studies have shown that modifications in gene expression are involved in both memory formation and brain aging processes. Peleg et al., (2010) addressed a novel epigenetic mechanism in mice, which links histone acetylation and gene expression changes with cognitive decline during aging. They showed that old mice (16-months-old) have impaired associative and spatial memory compared to young (3-months-old) or middle-age (8-months old) animals. This effect was associated to a lack of transient increase in H4K12 (histone 4 lysine 12) levels of acetylation and failure to modify gene expression in response to the fear conditioning in old mice. While 2229 genes were differentially expressed in hippocampus of young mice 1 h after fear conditioning, only six genes changed its level of expression in old mice. Furthermore, high levels of gene expression paralleled increased H4K12 acetylation along the coding regions of the genes. Thus, a decrease in H4K12 acetylation in old mice may interfere with transcriptional elongation of induced genes, which represent 88% of the genes regulated in young mice by fear conditioning.

Formin 2 gene, encoding an actin nucleator, which was up-regulated as detected by transcript and protein levels, also showed increased H4K12 acetylation in young mice but not in the old ones in response to fear conditioning. In addition, Formin 2 middle-age mutant mice showed impaired associative memory compared to young mice, demonstrating that lack of Formin-2 contributes to age-dependent memory loss.

Peleg et al., achieved the restoration of H4K12 acetylation levels, gene expression and learning abilities in old mice in response to fear conditioning, by infusing into their hippocampus either HDACs inhibitors, SAHA or sodium butyrate.

This work demonstrates that H4K12 acetylation is one of the epigenetic mechanisms involved in the regulation of age-dependent cognitive decline. Further research will allow us to understand which are the factors and mechanisms involved in the deregulation of H4K12 acetylation levels during aging.

La acetilación de las histonas regula la arquitectura de la cromatina y por lo tanto la expresión génica global. Diferentes estudios han demostrado que las modificaciones en la expresión genética intervienen tanto en la formación de la memoria como en los procesos de envejecimiento del cerebro. Peleg et al., (2010) reportaron un nuevo mecanismo epigenético en ratones, que asocia la acetilación de las histonas y los cambios de expresión génica con el deterioro cognitivo durante el envejecimiento. Ellos demostraron que ratones viejos (16 meses de edad) tiene alterada la memoria asociativa y espacial en comparación con animales jóvenes (3 meses de edad) o de mediana edad (8 meses). Este efecto se asoció a la falta de aumento transitorio de los niveles de acetilación de la H4K12 (lisina 12 de la histona 4) y de la modificacion de la expresión génica en respuesta al estímulo en ratones viejos. Mientras que 2229 genes fueron expresados diferencialmente en el hipocampo de los ratones jovenes 1 h después del condicionamiento al miedo, sólo seis genes cambiaron su nivel de expresión en ratones viejos. Por otra parte, altos niveles de expresión génica se correlacionaron con el aumento de la acetilación de H4K12 en toda la región codificante de los genes. Por lo tanto, una disminución de la acetilación de H4K12 en ratones viejos puede interferir con la elongación transcripcional de genes inducidos, los cuales representan el 88% de los genes regulados en ratones jóvenes por el condicionamiento al miedo.

Formin 2, gen que codifica para un nucleador de actina, el cual se indujo a nivel del transcrito y de la proteína, también mostró aumento de acetilación H4K12 en ratones jóvenes pero no en los viejos en respuesta al miedo acondicionado. Además, los ratones Formin 2 mutantes de mediana edad mostraron deterioro de la memoria asociativa en comparación con los ratones jóvenes, lo que demuestra que la falta de Formin-2 contribuye a la pérdida de la memoria dependiente de la edad.

Peleg et al., logró restaurar los niveles de acetilación de H4K12, la expresión génica y las capacidades de aprendizaje en ratones viejos en respuesta al condicionamiento clásico mediante la infusión en el hipocampo de alguno de los dos inhibidores de HDACs, SAHA o butirato de sodio.

Esto trabajo demuestra que la acetilación de H4K12 es uno de los mecanismos epigenéticos implicados en la regulación de deterioro cognitivo dependiente de la edad. Investigación adicional nos permitirá comprender los factores y mecanismos implicados en la desregulación de los niveles de acetilación de H4K12 durante el envejecimiento

Peleg, S., Sananbenesi, F., Zovoilis, A., Burkhardt, S., Bahari-Javan, S., Carlos, R., Cota, P., Lee, J., Gogol-Doering, A., Opitz, L., Salinas-Riester, G., Dettenhofer, M., Kang, H., Farinelli, L., Chen, W., & Fischer, A. (2010). Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice. Science (New York, N.Y.) , 328 (5979), 753-756.

Saturday, April 24, 2010

Aging journal indexed by Science Citation Index / La revista Aging indizada en el Science Citation Index

Aging, the newest open access periodical publication in the field of aging, released 15 months ago and added by the end of last year in PubMed Central, has also met the high standards of Thomson's Science Citation Index Expanded that was recently indexed by it.

Aging, la publicación periódica más reciente de acceso abierto en el campo del envejecimiento, lanzada hace 15 meses y la cual fue adicionada a finales del año pasado en PubMed Central, también ha cumplido con los altos estándares de Thomson's Science Citation Index Expanded que fue indizada recientemente por éste.

Friday, April 23, 2010

A novel naturally occurring indole with anti-aging properties / Un indole nuevo de origen natural con propiedades anti-envejecimiento

Indole-3-propionic acid (IPA), related to melatonin but which largely surpasses its antioxidant effects, was discovered in 1999 in the plasma and cerebrospinal fluid of humans and has been attributed a potent neuroprotective effect against deposition of amyeloid beta-protein, hallmark of Alzheimer’s disease. In order to improve the bioavailability of this compound, the group led by Pappolla, recently reported a new amphiphilic indol substance, IPAM, able to cross biological membranes and which in contrast to melatonin has long half-life and no pro-oxidant activity. Surprisingly, it was found that this molecule is also present in rat brain and confers the following anti-aging effects in mammalian mitochondrial:

1) Reverts age-dependent decline of rat mitochondrial proton motive force and energetic capacity.

2) Antagonizes toxin-induced mitochondrial damage in young and old mice brains triggered by the electron transport inhibitors such as doxorubicin and antimycin A, and the proton potential dissipater carbonylcyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone (FCCP).

3) Increases the activity of mitochondrial Complex I —generator of half the amount of free radicals produced by the mitochondria— and Complex IV, activities that tend to diminish through the course of aging.

4) Poses a potent antioxidant effect with no pro-oxidant intermediaries detected in vitro.

Furthermore, Poeggeler et al. used microscopic rotifers as an aging model system to explore the effect of IPAM on longevity and found that animals treated with this compound have increased size, fertility and 300% longer lifespan than their untreated peers. Additional insights into the biochemical mechanisms underling the effects of this indole will determine whether oxidative stress reduction is indeed the main cause of these anti-aging effects, or if rather deregulation of other molecular pathways leads to this phenotype.

IPAM increases lifespan in rotifers/ IPAM incrementa la esperanza de vida en rotiferos.
Poeggeler et al, 2010 URL

El ácido indol-3-propiónico (IPA) relacionado con la melatonina pero que supera ampliamente sus efectos antioxidantes, fue descubierto en 1999 en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de los seres humanos y se le ha atribuido un potente efecto neuroprotector de la deposición de proteina beta amiloide, sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Con el fin de mejorar la biodisponibilidad de este compuesto, el grupo dirigido por Pappolla reportó recientemente una nueva sustancia indol anfifílica, IPAM, capaz de atravesar las membranas biológicas y que, en contraste con la melatonina tiene una vida media larga y sin actividad pro-oxidante. Sorprendentemente, se descubrió que esta molécula también está presente en cerebro de rata y confiere los siguientes efectos anti-envejecimiento en las mitocondrias de mamíferos:

1) Revierte la disminución de la fuerza proton-motriz y la capacidad energética de la mitocondria de rata que se presenta con la edad.

2) Antagoniza el daño mitocondrial inducido por toxinas en el cerebro de ratones jóvenes y viejos provocado por los inhibidores de transporte de electrones, como la doxorrubicina y la antimicina A, asi como por el disipador del potencial de protones, carbonylcyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone (FCCP).

3) Aumenta la actividad del Complejo I mitocondrial —generador de la mitad de la cantidad de radicales libres producidos por las mitocondrias— y del complejo IV, actividades que tienden a disminuir en el curso del envejecimiento.

4) Posee un efecto antioxidante potente sin intermediarios pro-oxidantes detectado in vitro.

Por otra parte, Poeggeler et al. utilizaron rotíferos como un sistema modelo de envejecimiento para explorar el efecto del IPAM sobre la longevidad y encontraron que los animales tratados con este compuesto presentan un aumento en tamaño, la fertilidad y la esperanza de vida se extiende un 300% en compración con los controles no tratados. Indicios adicionales sobre los mecanismos bioquímicos que subyacen a los efectos de este indol determinará si la reducción del estrés oxidativo es la causa principal de estos efectos anti-envejecimiento, o si más bien la desregulación de otras vías moleculares promueven este fenotipo.

Chyan, Y. J., Poeggeler, B., Omar, R. A., Chain, D. G., Frangione, B., Ghiso, J., & Pappolla, M. A. (1999). Potent neuroprotective properties against the alzheimer beta-amyloid by an endogenous melatonin-related indole structure, indole-3-propionic acid. The Journal of biological chemistry , 274 (31), 21937-21942. URL

Poeggeler, B., Sambamurti, K., Siedlak, S. L., Perry, G., Smith, M. A., & Pappolla, M. A. (2010). A novel endogenous indole protects rodent mitochondria and extends rotifer lifespan. PLoS ONE , 5 (4), e10206+. URL

Tuesday, April 6, 2010

Signs of replicative aging in the bacteria E.coli / Indicios de envejecimiento replicativo en la bacteria E. coli

Potential aging factors in
E. coli binary fission / Factores potenciales de envejecimiento en la fision binaria de E. coli. Nyström, T. (2007) URL

It was long considered that bacteria, which reproduce by symmetrical binary fission like E. coli, do not experience replicative aging, however by tracking the poles of dividing cells it was demonstrated that growth rates of sibling bacteria are different. Those cells that inherit the old poles show decrease fitness (growth rates) compared with the ones derived from new poles, thus demonstrating signs of replicative aging. Still remains to discover which are the factors involved in bacteria replicative aging and if these may share similar molecular mechanisms with other unicellular model organisms.

Durante mucho tiempo se consideró que las bacterias que se reproducen por fisión binaria simétrica como E. coli no presentan envejecimiento replicativo, sin embargo mediante el seguimiento de los polos de las células en división se demostró que la tasa de crecimiento de las bacterias descendientes o hermanas son diferentes. Aquellas células que heredan el polo viejo muestran disminución en su estado físico (tasa de crecimiento) en comparación con las derivadas del polo nuevo, lo cual demuestra signos de envejecimiento replicativo. Aun falta por descubrir cuales son los factores que participan en el envejecimiento replicativo bacteriano y si estos pudieran compartir mecanismos moleculares similares con otros organismos modelo unicelulares.

Nyström, T. (2007). A bacterial kind of aging. PLoS genetics, 3 (12). URL

Monday, April 5, 2010

The bacterial homolog of the longevity gene Sir2 regulates chemotaxis/El homologo del gen de longevidad Sir2 en bacterias regula la quimiotaxis

Although the first insight into Sir2 enzymatic activity came from CobB, the Sir2 homolog in bacteria, the physiological role of bacterial sirtuins has remained unclear. Li et al., recently showed that CobB from E. coli regulates bacteria response to different chemicals in the milieu by deacetylating and thus covalently modifying CheY, the response regulator that transduces the signal from the receptors to the flagella. According to this, deletion of cobB gene reduces bacteria chemotactic responses.

Since environment plays an important role on aging, it will be interesting to determine whether changes in chemotaxis parallel E.coli replicative aging, and whether sirtuins or additional conserved longevity pathways are involved in the regulation of this phenomenon.

Aunque los primeros análisis sobre la actividad enzimática de Sir2 provienen de CobB, el homologo de Sir2 en bacteria, el papel fisiológico de las sirtuinas bacterianas se desconoce. Li et al., recientemente demostraron que CobB de E. coli regula la respuesta bacteriana a diferentes sustancias químicas en el medio por medio de la desacetilación y por lo tanto modificación covalente de CheY, el regulador de la respuesta que transduce la señal de los receptores a los flagelos. De acuerdo con esto, la supresión del gen cobB reduce la respuesta quimiotáctica bacteriana.

Puesto que el medio ambiente juega un papel importante en el envejecimiento, sería interesante determinar si cambios en la quimiotaxis están relacionados con el envejecimiento replicativo de E. coli , y si las sirtuinas u otras vías de longevidad conservadas participan en este fenómeno.

Li, R., Gu, J., Chen, Y.-Y. Y., Xiao, C.-L. L., Wang, L.-W. W., Zhang, Z.-P. P., Bi, L.-J. J., Wei, H.-P. P., Wang, X.-D. D., Deng, J.-Y. Y., & Zhang, X.-E. E. (2010). Cobb regulates escherichia coli chemotaxis by deacetylating the response regulator chey. Molecular microbiology. URL

Thursday, April 1, 2010

Nature and Science team up on a new open access journal/La revistas Nature and Science se unen en un nueva revista de acceso abierto

Science and Nature, two of the scientific journals with highest impact in basic science and witnesses of the biogerontological evolution, by publishing several of the most relevant papers on the field, give us today the great news of teaming up on a new Open Access journal called either Scientific Nature or Natural Science that will use semantic Web 3.0 technologies. Here is the news in the words of ScienceNOW:
“Science and Nature have ended their historic battle for the world’s best basic science articles, agreeing to cease their respective publications and co-launch an open-access, online-only journal with an innovative democratic peer-review system, sources at both journals revealed this morning.

"The difficult economics of scientific publishing today did play a role in this decision, but we also saw an opportunity to create a Web 3.0 basic sciences journal for the next generation of researchers," says Havel Affe, the geneticist who has agreed to become the journal’s editor-in-chief. "We predict the journal will become the dominant force in scientific publishing".

“The new journal will be called either Scientific Nature or Natural Science depending on the result of a text-message vote by the scientific community”.
April fools' day news. No doubt Science knows the dreams of many of their readers. Could this become real soon?

The blog ciberliter@tur@ UNAM, specialized in cyberinfrastructure and electronic resources for e-research, considers that:
"This is another evidence of how digital information revolution is impacting the dynamic, structure and publication of science"

Science y Nature, dos de las revistas científicas con mayor impacto en la ciencia básica y testigos de la evolución biogerontologica al publicar varios de los artículos más relevantes en el campo, nos dan hoy la gran noticia de asociarse en una nueva revista de acceso abierto llamada ya sea Scientific Nature o Natural Science que utilizará las tecnologías semánticas de la Web 3.0. Aquí está la noticia en las palabras de ScienceNOW:
"Science y Nature han terminado su batalla histórica por los mejores artículos de ciencias básicas en el mundo, comprometiéndose a poner fin a sus respectivas publicaciones y al co-lanzamiento de una revista de libre acceso en línea con un innovador sistema democrático de revisión por pares, las fuentes de ambas revistas revelaron esta mañana”.
"La actuales dificultades económicas que enfrenta la publicación científica tuvo un papel en esta decisión, pero también hemos visto una oportunidad de crear una revista de ciencias básicas con tecnología Web 3.0 para la próxima generación de investigadores", dice Havel Affe, genetista que ha aceptado convertirse en el editor en jefe de la revista. "Prevemos que la revista se convertirá en la fuerza dominante en la publicación científica".

"La nueva revista se llamará ya sea Scientific Nature o Natural Science en función del resultado de una votación de mensaje de texto por la comunidad científica".

El blog ciberliter@tur@ UNAM, especializado en ciberinfrastructura y recursos electrónicos para la e-investigación , considera que:
“Esta es otra de las evidencias de la repercusión [que ha tenido] la revolución de la información digital en la ciencia, en su estructura, dinámica y publicación”.

Esta es una broma elaborada por Science para el dia de los inocentes que se celebra hoy en varios paises del mundo. No cabe duda que la revista conoce los sueños de muchos de sus lectores. Estos se harán realidad pronto?

Wednesday, March 31, 2010

Aging in the words of biogerontologists/El envejecimiento en las palabras de biogerontólogos

Biogerontology or biology of aging is a young field of research that has notably evolved in the last decades. According to this, the editorial board of the open access journal Aging published a review about what they considered the most relevant breakthroughs of the field on 2009. The discoveries showing that aging can be regulated by a variety of factors such as caloric restriction, telomeres, IGF-1 signaling, TOR, sirtuins, AMP kinase, free radicals, autophagy, stem cells, as well as stress, DNA damage and immune responseshave modified the biological definition and understanding of aging to the following current concepts as stated by different biogerontologists:
  • "Aging is not random but determined by a genetically regulated longevity network and can be decelerated both genetically and pharmacologically" Blagosklonny et al., 2010.
  • "Ageing process, like so many other biological processes, is subject to regulation by classical signaling pathways and transcription factors" Kenyon, 2010.
  • “Aging is a balance between wear and tear and repair. Where you wind up in that balance determines how you do” Yankner, 2010.
  • "The fundamental defining manifestation of ageing is an overall decline in the functional capacity of various organs to maintain baseline tissue homeostasis and to respond adequately to physiological needs under stress" Sahin & DePinho, 2010.

La biogerontologia o biología del envejecimiento es un campo joven de investigación que ha evolucionado notablemente en las últimas décadas. En relación a esto, el comité editorial de la revista Aging publicó una revisión sobre los que consideran los descubrimientos mas relevantes en este campo durante el 2009. Los descubrimientos los cuales muestran que el envejecimiento puede ser regulado por una variedad de factores —como la restricción calórica, los telómeros, la señalización de IGF-1, TOR, las sirtuinas, la AMP cinasa, los radicales libres, la autofagia, las células madre, así como las respuestas al estrés, al daños al ADN e inmune— han modificado la definición biológica y la comprensión del envejecimiento a los siguientes conceptos actuales descritos por diferentes biogerontólogos:
  • "El envejecimiento no es azaroso, sino esta determinado por una red de regulación genética de la longevidad, la cual puede ser desacelerada tanto genética como farmacológicamente" Blagosklonny et al., 2010.
  • "El proceso de envejecimiento, igual que muchos otros procesos biológicos, está sujeto a la regulación por las clásicas vías de señalización y factores de transcripción" Kenyon, 2010.
  • "El envejecimiento es un equilibrio entre el desgaste y la reparación. Donde el equilibrio que se logra determina la condición" Yankner, 2010.
  • "La manifestación fundamental que define el envejecimiento es una disminución general de la capacidad funcional de los diversos órganos para mantener el nivel basal de homeostasis de los tejidos y para responder adecuadamente a las necesidades fisiológicas bajo el estrés" Sahin & DePinho, 2010.

Blagosklonny, M. V., Campisi, J., Sinclair, D. A., et al. (2010). Impact papers on aging in 2009. Aging , 2 (3), 111-121.URL

Kenyon, C. J. (2010). The genetics of ageing. Nature , 464 (7288), 504-512.

Sahin, E., & DePinho, R. A. (2010). Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing. Nature , 464 (7288), 520-528.

Monday, March 29, 2010

Iron man is invincible but not an iron imbalanced brain: a hallmark of aging

Age is a risk factor for brain damage and neurodegeneration. Interestingly, although many living creatures experience a degree of brain decline during aging this is not as marked as the one experience by humans.
“Of the millions of animals on Earth, including the relative handful that are considered the most intelligent — including apes, whales, crows, and owls — only humans experience the severe age-related decline in mental abilities marked by Alzheimer’s disease” Harvard gazette referring to Bruce Yankner talk.
While evolution of human brain explains this fact, different factors one of which is iron accumulation, account for the development of age-related degenerative brain changes.

What’s iron?
Iron is the sixth more common element in our galaxy, the second most prevalent metal on the earth and one of the essential elements for biological functions of living organisms.
"Although total body content of iron is about 4 g in an adult male [women typically have smaller amounts than men], erythropoiesis, the most relevant iron-requiring physiological event, utilizes about 0.02 g. The amount of iron needed by an adult male can be obtained by absorbing 1-2 mg of iron. In this context, mechanisms that participate in iron conservation and recycling are essential because typical human diets contain just enough iron to replace small losses. The brain particularly needs iron for multiple physiological processes. Iron is a cofactor for [hemoglobin, myoglobin and iron-containing enzymes such as catalase, cytochromes] tyrosine hydroxylase, tryptophan hydroxylase, xanthine oxidase, and ribonucleoside reductase. [Iron] Fe also participates in myelination, mitochondrial energy generation, and DNA replication/cell cycling" (Salvador, 2010).

Iron and Cognitive decline:
“Cognitive decline is due to a slow accumulation of genetic damage in the aging brain, with Alzheimer’s showing the most severe form of this damage, called double strand breaks. Though the source of the damage is not yet clear, one culprit, may be the accumulation of metals in the brain over time, particularly iron” Harvard gazette referring to Bruce Yankner talk.
A review published in the J Neurochem von Bernhardi, Tichauer & Eugenín describe the effects of iron accumulation during aging as follows:
“Iron progressively accumulates in the brain with age, which is normally associated to changes in iron metabolism and/or homeostasis. Iron accumulation affects protein modification, misfolding and aggregation. Besides, it has an important effect on production of radical species and eventually oxidative stress. So iron accumulation becomes itself an aging promoting mechanism. The iron accumulation is quite specific and involves the accumulation of iron-containing molecules in certain cells, particularly in brain regions that are preferentially targeted by neurodegenerative diseases such as AD [Alzheimers’s disease] and PD [Parkinson’s disease]”
Iron homeostasis plays and important role on brain aging, however the molecular mechanisms involved in the deregulation of iron levels with age are not understood in detail, thus more insights on this regard warrant important discoveries and novel therapeutic approaches to combat neurogenerative diseases, which are increasing concomitantly with human life expectancy.

von Bernhardi, R., Tichauer, J. E., & Eugenín, J. (2010). Aging-dependent changes of microglial cells and their relevance for neurodegenerative disorders. Journal of neurochemistry , 112 (5), 1099-1114. URL

Salvador, G. A. (2010). Iron in neuronal function and dysfunction. BioFactors (Oxford, England). URL