Abstract
Conservation of normal cognitive functions relies on the proper performance of the nervous system at the cellular and molecular level. The mammalian nicotinamide-adenine dinucleotide-dependent deacetylase SIRT1 impacts different processes potentially involved in the maintenance of brain integrity, such as chromatin remodeling, DNA repair, cell survival, and neurogenesis. Here we show that SIRT1 is expressed in neurons of the hippocampus, a key structure in learning and memory. Using a combination of behavioral and electrophysiological paradigms, we analyzed the effects of SIRT1 deficiency and overexpression on mouse learning and memory as well as on synaptic plasticity. We demonstrated that the absence of SIRT1 impaired cognitive abilities, including immediate memory, classical conditioning, and spatial learning. In addition, we found that the cognitive deficits in SIRT1 knock-out (KO) mice were associated with defects in synaptic plasticity without alterations in basal synaptic transmission or NMDA receptor function. Brains of SIRT1-KO mice exhibited normal morphology and dendritic spine structure but displayed a decrease in dendritic branching, branch length, and complexity of neuronal dendritic arbors. Also, a decrease in extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation and altered expression of hippocampal genes involved in synaptic function, lipid metabolism, and myelination were detected in SIRT1-KO mice. In contrast, mice with high levels of SIRT1 expression in brain exhibited regular synaptic plasticity and memory. We conclude that SIRT1 is indispensable for normal learning, memory, and synaptic plasticity in mice.
Resumen
La conservación de las funciones cognitivas normales depende del correcto funcionamiento del sistema nervioso a nivel celular y molecular. La deacetilasa dependiente del dinucleótido de nicotinamida-adenina, SIRT1, impacta distintos procesos involucrados potencialmente en el mantenimiento de la integridad cerebral, tales como la remodelación de cromatina, reparación de DNA, supervivencia celular y neurogénesis. En este trabajo se muestra que SIRT1 se expresa en neuronas del hipocampo, una estructura clave en el aprendizaje y la memoria. Utilizando una combinación de paradigmas electrofisiológicos y conductuales, analizamos los efectos de la deficiencia y sobreexpresión de SIRT1 en la memoria y el aprendizaje en ratones, así como en la plasticidad sináptica. Demostramos que la ausencia de SIRT1 deteriora las habilidades cognitivas, incluyendo memoria inmediata, condicionamiento clásico y aprendizaje espacial. Además, encontramos que los déficits cognitivos en ratones SIRT1 knock-out (KO) estaban asociados con defectos en la plasticidad sináptica sin alteraciones en la transmisión sináptica basal o función del receptor NMDA. Los cerebros de los ratones SIRT1-KO exhibieron una morfología normal, al igual que la estructura de las espinas dendríticas, pero mostraron un decremento en la ramificación dendrítica, longitud de las ramas y complejidad de los árboles dendríticos neuronales. También detectamos un decremento en la fosforilación de las cinasas reguladas por señales extracelulares y una expresión alterada de los genes hipocampales involucrados en la función sináptica, metabolismos de lípidos y mielinización en ratones SIRT1-KO. En contraste, ratones con niveles altos de expresión de SIRT1 en el cerebro, mostraron una plasticidad sináptica y memoria normal. Concluimos que SIRT1 es indispensable para un aprendizaje, memoria y plasticidad sináptica normal en ratones.
Received Jan. 4, 2010; revised April 26, 2010; accepted May 27, 2010.
Resumen
La conservación de las funciones cognitivas normales depende del correcto funcionamiento del sistema nervioso a nivel celular y molecular. La deacetilasa dependiente del dinucleótido de nicotinamida-adenina, SIRT1, impacta distintos procesos involucrados potencialmente en el mantenimiento de la integridad cerebral, tales como la remodelación de cromatina, reparación de DNA, supervivencia celular y neurogénesis. En este trabajo se muestra que SIRT1 se expresa en neuronas del hipocampo, una estructura clave en el aprendizaje y la memoria. Utilizando una combinación de paradigmas electrofisiológicos y conductuales, analizamos los efectos de la deficiencia y sobreexpresión de SIRT1 en la memoria y el aprendizaje en ratones, así como en la plasticidad sináptica. Demostramos que la ausencia de SIRT1 deteriora las habilidades cognitivas, incluyendo memoria inmediata, condicionamiento clásico y aprendizaje espacial. Además, encontramos que los déficits cognitivos en ratones SIRT1 knock-out (KO) estaban asociados con defectos en la plasticidad sináptica sin alteraciones en la transmisión sináptica basal o función del receptor NMDA. Los cerebros de los ratones SIRT1-KO exhibieron una morfología normal, al igual que la estructura de las espinas dendríticas, pero mostraron un decremento en la ramificación dendrítica, longitud de las ramas y complejidad de los árboles dendríticos neuronales. También detectamos un decremento en la fosforilación de las cinasas reguladas por señales extracelulares y una expresión alterada de los genes hipocampales involucrados en la función sináptica, metabolismos de lípidos y mielinización en ratones SIRT1-KO. En contraste, ratones con niveles altos de expresión de SIRT1 en el cerebro, mostraron una plasticidad sináptica y memoria normal. Concluimos que SIRT1 es indispensable para un aprendizaje, memoria y plasticidad sináptica normal en ratones.
Received Jan. 4, 2010; revised April 26, 2010; accepted May 27, 2010.
Michan, S., Li, Y., Chou, M. M., Parrella, E., Ge, H., Long, J. M., Allard, J. S., Lewis, K., Miller, M., Xu, W., Mervis, R. F., Chen, J., Guerin, K. I., Smith, L. E. H., McBurney, M. W., Sinclair, D. A., Baudry, M., de Cabo, R., & Longo, V. D. (2010). Sirt1 is essential for normal cognitive function and synaptic plasticity. J. Neurosci. , 30 (29), 9695-9707. URL http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0027-10.2010
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