SIRTs Keep Brain Minty Fresh/SIRTs mantienen el cerebro con aroma de menta fresca

"The sirtuin protein SIRT1 is emerging as an important player in learning and memory, may have potential as a therapeutic target in Alzheimer disease. Fresh on the heels of a July 11 Nature paper that demonstrated a crucial role for SIRT1 in memory (see ARF related news story on Gao et al., 2010), two new papers add to the growing body of evidence that SIRT1 helps keep brains healthy. In a paper appearing July 21 in the Journal of Neuroscience, researchers led by Valter Longo at the University of Southern California, Los Angeles, show that a SIRT1 knockout mouse has numerous defects in learning and memory. This finding implies that SIRT1 could have a protective role in AD, and indeed, in a July 23 Cell paper, researchers led by Leonard Guarente at the Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, report that overexpression of SIRT1 can decrease Aβ production and the number of amyloid plaques in a mouse model of AD.

SIRT1, a NAD-dependent deacetylase, is known to regulate numerous biological processes and to affect longevity. Longo and colleagues wanted to investigate what role the enzyme might play in normal brains. First author Shaday Michán confirmed that SIRT1 is highly expressed in neurons of the hippocampus, including in CA1, CA3, and the dentate gyrus, all regions important for memory. Michán and colleagues then investigated the functional role of SIRT1 by analyzing a SIRT1 knockout mouse line. The SIRT1 KOs demonstrated poorer immediate memory, associative memory (as seen in classical conditioning paradigms), and spatial learning. Although basal synaptic transmission was normal in the KOs, long-term potentiation (LTP) was impaired. The SIRT1 KOs also showed subtle structural defects. The structure of dendritic spines in CA1 was normal, but the granule cells in the dentate gyrus had smaller dendritic arbors, with fewer and shorter branches.

The authors have previously shown that phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1 (ERK1) is decreased in the SIRT1 KO mouse (see ARF related news story on Li et al., 2008), while other researchers have shown that SIRT1 KOs have decreased levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) (see Lemieux et al., 2005). Michán and colleagues looked for changes in hippocampal gene expression in the SIRT1 KOs using microarrays. The changes were small, but included genes regulated by ERK1/2 and IGF-1, as well as other genes involved in synaptic function and metabolism.

The next step, Longo said, will be to search for the mechanism behind SIRT1’s effects by seeing if an increase in IGF-1, for example, can reverse the learning disabilities of the KO mice. Longo suggested that the effects seen in the KO mouse might not be reversible through a single signaling pathway such as IGF-1, however, as SIRT1 is a regulatory protein that seems to coordinate numerous metabolic pathways. “It’s not clear yet whether these defects [in the SIRT1 KO] are in fact primarily in learning and memory, or primarily in these metabolic pathways that are so important for learning and memory.”

Michán and colleagues also examined a transgenic mouse that overexpressed SIRT1 16-fold in the brain. On this normal mouse background, the authors found that this massive SIRT1 overexpression conferred no improvements in learning or memory, and that synaptic function was unchanged except for a slight increase in neuronal excitability.

The second paper, by Guarente and colleagues, describes work first reported at the Keystone Symposium held 10-15 Jan at Copper Mountain, Colorado (see ARF related news story for full report). First author Gizem Donmez crossed a mouse that had a mild twofold overexpression of SIRT1 in the brain with an AD mouse model that expressed APP and PS1 (APPSwe/PS1ΔE9), and discovered that SIRT1 can protect against AD, lowering the production of Aβ and the number of plaques. The authors also crossed the AD mouse with a mouse that had a brain-specific conditional KO of SIRT1, and saw that Aβ and plaques increased.

These scientists found that SIRT1 increases levels of ADAM10, the α-secretase responsible for alternate cleavage of APP. In part, SIRT1 does this by coactivating the retinoic acid receptor β. Activation of α-secretase also led to increased cleavage of the Notch receptor; the Notch intracellular domain is known to activate genes for neurogenesis. Guarente and colleagues suggest, therefore, that SIRT1 may protect against AD by decreasing Aβ production and by increasing neurogenesis.

“SIRT1 does seem to be broadly protective in neurodegeneration,” David Sinclair of Harvard Medical School, a coauthor on the J Neurosci paper, wrote in an e-mail to ARF, “so brain-penetrant activators of SIRT1 could be a potential way to prevent and possibly treat AD.”

SIRTs mantienen el cerebro con aroma de menta fresca
La proteína sirtuin SIRT1 se está convirtiendo en un factor importante en el aprendizaje y la memoria, y puede tener potencial como diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer. En seguida de un artículo publicado en Nature el 11 de julio que demostró un papel crucial para SIRT1 en la memoria (véase la historia IRA noticias relacionadas en Gao et al., 2010), dos nuevas publicaciones se suman a la creciente evidencia de que SIRT1 ayuda a mantener el cerebro sano . En un artículo que aparece el 21 de julio en la revista Journal of Neuroscience, los investigadores dirigidos por Valter Longo, de la Universidad del Sur de California, Los Ángeles, muestran que un ratón knock-out SIRT1 tiene numerosos defectos en el aprendizaje y la memoria. Este hallazgo implica que SIRT1 podría tener un papel protector en el Alzheimer y, de hecho, en un artículo que salió el 23 de julio en la revista Cell, los investigadores dirigidos por Leonard Guarente del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), Cambridge, describen que la sobreexpresión de SIRT1 puede disminuir la producción de Aß y el número de placas de amiloide en un modelo de ratón de Alzheimer.

SIRT1, una deacetilasa dependiente de NAD, se sabe que regulan numerosos procesos biológicos y afecta la longevidad. Longo y sus colegas querían investigar qué papel podría desempeñar la enzima en el cerebro normal. El primer autor Shaday Michán confirmó que SIRT1 es altamente expresada en las neuronas del hipocampo, en particular en CA1, CA3 y el giro dentado, todas las regiones importantes para la memoria. Michán y sus colegas investigaron el papel funcional de SIRT1 mediante el análisis de una línea de ratones knock-out en SIRT1 (SIRT1 KO). Los SIRT1 KOs mostraron deficiencia en la memoria inmediata, memoria asociativa (como se ve en los paradigmas de condicionamiento clásico), y el aprendizaje espacial. Aunque la transmisión sináptica basal fue normal en el KO, la potenciación a largo plazo (LTP) se vio afectada. Los SIRT1 KOs también mostraron sutiles defectos estructurales. La estructura de las espinas dendríticas en CA1 fue normal, pero las células granulares del giro dentado presentaron arboles dendríticos mas pequeños, con menores ramas y más cortas.

Los autores han demostrado previamente que la fosforilación de la cinasa regulada por señales extracelulares señal tipo 1 (ERK1) disminuye en el ratón SIRT1 KO (véase la historia IRA noticias relacionadas en Li et al., 2008), mientras que otros investigadores han demostrado que SIRT1 KO tienen disminuidos los niveles del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) (ver Lemieux et al., 2005). Michán y sus colegas buscaron cambios en la expresión génica del hipocampo en el los SIRT1 KO utilizando microarrays. Los cambios fueron pequeños, pero incluye los genes regulados por ERK1 / 2 y el IGF-1, así como de otros genes implicados en la función sináptica y el metabolismo.

El siguiente paso, dijo Longo, será buscar el mecanismo que regula los efectos de SIRT1, al analizar si un aumento de la IGF-1, por ejemplo, puede revertir los problemas de aprendizaje de los ratones KO. Longo sugirió que los efectos observados en el ratón KO pudieran no ser reversibles a través de una sola vía de señalización como el IGF-1, sin embargo, como SIRT1 es una proteína reguladora que parece coordinar numerosas vías metabólicas. "No está claro todavía si estos defectos [en el SIRT1 KO], de hecho, son principalmente en el aprendizaje y la memoria, o sobre todo en las vías metabólicas que son tan importantes para el aprendizaje y la memoria."

Michán y sus colegas también examinaron un ratón transgénico que sobreexpresa SIRT1 16 veces en el cerebro. En este contexto normal de ratón, los autores encontraron que la sobreexpresión masive de SIRT1 no mejora el aprendizaje o la memoria, y que la función sináptica se mantuvo sin cambios a excepción de un ligero aumento en la excitabilidad neuronal.

El segundo documento, por Guarente y sus colegas, describe el trabajo que se mostró por primera vez en el Simposio de Keystone celebrada del 10 al 15 de Enero en Copper Mountain, Colorado (véase la historia IRA de noticias relacionadas con el informe completo). El primer autor Gizem Donmez cruzó un ratón que tenía un nivel de sobreexpresión doble de SIRT1 en el cerebro con un modelo de ratón de Alzheimer que expresaba APP y PS1 (APPSwe/PS1ΔE9), y descubrió que SIRT1 puede proteger contra la enfermedad, disminuyendo la producción de Aß y el número de placas. Los autores también cruzaron el ratón AD con un ratón

condicional cerebro-específicoSIRT1-KO, y vio que Aß y las placas aumentaron.

Este grupo encontró que SIRT1 aumentaba los niveles ADAM 10, la α-secretasa responsable de la ruptura alternativa de APP. En parte, SIRT1 coactiva el receptor la β de ácido retinoico. La activación de α-secretasa también condujo a la escisión del receptor Notch, el dominio intracelular de Notch se sabe que activan los genes de la neurogénesis. Guarente y sus colegas sugieren, por tanto, que SIRT1 puede proteger contra la enfermedad al disminuir la producción de Aß y al inducir la neurogénesis.

"SIRT1 parece ser en términos generales de protección en la neurodegeneración", escribió David Sinclair de la Escuela Médica de Harvard, coautor en el papel J Neurosci, en un correo electrónico a la ARF, "activadores de SIRT1 penetrantes en el cerebro podría ser una manera potencial de prevenir y posiblemente tratar la enfermedade de Alzheimer. "

Source/Fuente Madolyn Bowman Rogers, Alzheimer Research Forum