Wednesday, February 23, 2011

Telomeres and mitochondria: unified in cellular aging / Telomeros y mitocondria: unificados en el envejecimiento celular


Telomeres and mitochondria: far from each other but unified in cellular aging
We have long known that telomeres, nucleoprotein complexes conformed by 2000 repeats of the sequence 5' TTAGGG 3' in humans are essential for protecting chromosome ends and maintaining its stability, and play an important role in regulating cell senescence and aging. Within the same cell yet far from telomeres, the functional decline of the mitochondria where the cellular fuel is produced also associates with the appearance of aging phenotypes. These two mechanisms have been studied independently and both of them have led to postulate two of the major theories about aging: “ The Telomere Theory of Aging” and “The Mitochondria Theory of Aging”. Recent discoveries by the group of Ronald A. DePinho from Dana-Farber Cancer Institute in Boston and Harvard Medical School show a novel molecular mechanism that unify both theories of aging.

A transcriptome profile of hematopoietic stem cells (HSC), liver an heart tissues from mice with short telomeres due to the lack of telomerase (Tert-/-) for four generations show repression of PGC network including the master mitochondrial regulators PGC-1 alpha and PGC-1 beta (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha and beta), oxidative phosphorylation (OXPHOS), mitochondrial dysfunction, gluconeogenesis, oxidative stress and Huntington Disease (HD). Telomere dysfunction was associated with a decrease in mitochondrial mass, mitochondrial DNA content and energy production. This also induced pathophysiologies classical for impaired PGC function, i.e. mitochondrial biogenesis decline, cardiomyopathy, defective gluconeogenesis and reduced HSC reconstitution capacity.

In summary, telomere shortage leads to mitochondrial decline but who links both events? Sahin et al., demonstrated that p53 levels and activity induced by telomere dysfuntion directly represses PGC-1 alpha and PGC-1 beta. Thus telomere–p53–PGC pathway triggers mitochondriopathy and metabolic changes, which along with telomere-induced apoptotic and proliferative checkpoints, contributes to functional decline and evolvement age-related disorders.



Telomeros y mitocondria: lejos uno del otro pero unificados en el envejecimiento celular
Durante mucho tiempo hemos sabido que los telómeros, complejos nucleoproteícos conformados por 2.000 repeticiones de la secuencia 5' TTAGGG 3' en el ser humano, son esenciales para la protección de los extremos del cromosoma y el mantenimiento de la estabilidad de los mismo y juegan un papel importante en la regulación de la senescencia celular y el envejecimiento. Dentro de la misma célula pero lejos de los telómeros, el detrimento funcional de la mitocondria donde se produce el combustible celular, también se asocia con la aparición de fenotipos de envejecimiento. Estos dos mecanismos se han estudiado de forma independiente y los ambos han llevado a postular dos de las principales teorías sobre el envejecimiento: "La teoria telomérica del envejecimiento" y "La teoria mitocondrial del envejecimiento". Descubrimientos recientes por el grupo de Ronald A. DePinho del Instituto de Cancer Dana-Farber en Boston y de la Escuela de Medicina de Harvard muestran un novedoso mecanismo molecular en la célula que unifica a ambas teorías.

El perfil del transcriptoma de células madre hematopoyéticas (HSC), hígado y tejido cardíaco de ratones con telómeros cortos debido a la falta de la telomerasa (TERT-/ -) por cuatro generaciones, produce la represión de los genes de la red PGC incluidos los reguladores maestros mitocondriales PGC-1 alfa y PGC-1 beta (coactivador 1 alfa y beta del receptor gamma del peroxisoma activado por proliferador,), la fosforilación oxidativa (fosforilación oxidativa), la disfunción mitocondrial, la gluconeogénesis, el estrés oxidativo y la enfermedad de Huntington (HD). La disfunción de los telómeros se asoció con una disminución en la masa mitochondrial, en el contenido de ADN de la mitocondria y en la producción de energía. Esto también indujo fisiopatologías clásicas asociadas con el deterioro de la función de PGC, como son detrimento en la biogénesis mitocondrial, cardiomiopatía, gluconeogénesis deficiente y reducción de la capacidad de la reconstitución de las HSC.

En resumen, el acortamiento de los telómeros conduce al daño mitocondrial, pero que une los dos eventos? Sahin et al. demostraron que el incremento en los niveles y actividad de p53 inducida por la disfunción telomérica directamente reprime PGC-1 alfa y PGC-1 beta. Por lo tanto, la vía telómeros-p53-PGC desencadena mitocondriopatias y deficiencias metabólicas, que junto con los puntos de control apoptoticos y proliferativos inducidos por los telómeros, contribuyen al daño funcional y a la evolución de trastornos relacionados con la edad.


Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise
by: Ergun Sahin, Simona Colla, Marc Liesa, Javid Moslehi, Florian L. Muller, Mira Guo, Marcus Cooper, Darrell Kotton, Attila J. Fabian, Carl Walkey, Richard S. Maser, Giovanni Tonon, Friedrich Foerster, Robert Xiong, Y. Alan Wang, Sachet A. Shukla, Mariela Jaskelioff, Eric S. Martin, Timothy P. Heffernan, Alexei Protopopov, Elena Ivanova, John E. Mahoney, Maria Kost-Alimova, Samuel R. Perry, Roderick Bronson, Ronglih Liao, Richard Mulligan, Orian S. Shirihai, Lynda Chin, Ronald A. DePinho
Nature, Vol. 470, No. 7334. (17 February 2011), pp. 359-365.
doi:10.1038/nature09787 Key: citeulike:8801364

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