Rapamycin, a bacterial derived drug, was identified in late 1970´s as a potent antifungal and immunosuppressive agent. A clinical potential in organ transplantation, cancer, and cardiovascular disease was later attributed to that drug. The target of rapamycin (TOR) was first described in a screening for mutations in yeast that abolished the growth-inhibitory effect of rampamycin. TOR proteins, highly conserved from yeast to mammals, are large polypeptides (280–300 kDa) that bear a carboxy-terminal region with sequence similarity to the catalytic domains of the phosphoinositide (PI) 3-kinase related kinases (PIKK). TOR couples cellular protein synthesis with nutrient availability (Abraham et al., 2002).
A yeast genome-wide screening of 4,900 isogenic single-gene deletion strains, showed proteins involved in TOR signaling pathway as regulators of lifespan. TOR inhibition increases replicative (Kaeberlein et al., 2005) and chronological longevity (Powers et al., 2005) of dividing and nondividing yeast cells, respectively. Genetic or pharmacological inhibition of TOR pathway also extends lifespan of different model organisms ranging form yeast to mice. In the nematode Caenorhabditis elegans TOR deficiency extends more than twice its natural lifespan.
TOR is essential during development and in adulthood it regulates aging and age related diseases including cancer and neurodegeneration. Deletion of mouse ribosomal S6 protein kinase 1 (S6K1), a major component of mammalian TOR (mTOR) signaling pathway, resembles calorie restriction gene expression patterns, extends life span and increases resistance to age-related pathologies in mice (Selman et al., 2009). Interestingly, a recent study shows that the mouse sirtuin, SIRT1, interacts with TSC2, an inhibitory-complex upstream to mTOR, negativelly regulating that signaling pathway (Ghosh, et al., 2010).
Rapamycin based drugs are currently available in the market as immunosuppressant or to treat cancer (Ouroboros) but still remains to be fully investigated whether inhibition of TOR pathway may be a feasible intervention for human aging.
La rapamicina, un fármaco derivado de bacterias, fue identificada a finales de 1970 como un potente agente antifúngico e inmunosupresor. Posteriormente, a este fármaco se le consideró con un potencial clínico para el tratamiento en el trasplante de órganos, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. La molécula diana de la rapamicina (TOR) fue descrita por primera vez en un análisis de detección de mutaciones de levadura que anulaban el efecto inhibidor de la rampamicina en el crecimiento. Las proteínas TOR, altamente conservadas desde la levadura hasta los mamíferos, son polipéptidos grandes (280-300 kDa) que contienen una región carboxilo-terminal similar a la secuencia del dominio catalítico de las las cinasas relacionadas a la fosfoinosítido (PI) 3-cinasa (PIKK). TOR acopla la síntesis de proteínas celulares con la disponibilidad de nutrientes (Abraham et al., 2002).
Un tamizado extenso del genoma de levadura de 4,900 cepas isogénicas con ablaciones individuales de genes, mostró que proteinas que participan en la vía de señalización de TOR regulan la esperanza de vida. La inhibición de TOR aumenta la longevidad replicativa (Kaeberlein et al., 2005) y cronológica (Powers et al., 2005) de las células de levadura en división y no división, respectivamente. La inhibición genética o farmacológica de la vía TOR también incrementa la longevidad de diferentes organismos modelo desde la levadura hasta ratones. En el nematodo Caenorhabditis elegans, la deficiencia de TOR extiende a más de dos veces su esperanza de vida natural.
TOR es esencial durante el desarrollo y en la edad adulta regula el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con éste como el cáncer y la neurodegeneración. La ablación de la proteína ribosomal S6 cinasa 1 (S6K1) en ratón, un componente importante de la vía de señalizacón de TOR en mamíferos (mTOR), recapitula los patrones de expresión génica de la restricción calórica y aumenta tanto la longevidad como la resistencia a las patologías relacionadas con el envejecimiento en ratones (Selman et al., 2009). Cabe señalar que un estudio reciente demuestra que la sirtuina de ratón, SIRT1, interactúa con TSC2, un complejo inhibidor que regula negativamente a mTOR (Ghosh, et al., 2010).
Medicamentos basados en la rapamicina están disponibles actualmente en el mercado como inmunosupresores o para tratamiento del cáncer (Ouroboros), sin embargo, aún falta investigar a fondo si la inhibición de la vía de TOR podría ser una intervención viable para el envejecimiento humano.
Abraham, R. T. (2002). Identification of tor signaling complexes: more torc for the cell growth engine. Cell , 111 (1), 9-12. URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12372295
Ghosh, H. S. S., McBurney, M., & Robbins, P. D. (2010). Sirt1 negatively regulates the mammalian target of rapamycin. PloS one , 5 (2). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1237229
Kaeberlein, M., Powers, R. W., Steffen, K. K., et al., (2005). Regulation of yeast replicative life span by tor and sch9 in response to nutrients. Science (New York, N.Y.) , 310 (5751), 1193-1196. URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1115535
Powers, R. W., Kaeberlein, M., Caldwell, S. D., et al (2006). Extension of chronological life span in yeast by decreased tor pathway signaling. Genes & development , 20 (2), 174-184 URL http://dx.doi.org/10.1101/gad.1381406
Selman, C., Tullet, J. M. A., Wieser, et al., (2009). Ribosomal protein s6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science (New York, N.Y.) , 326 (5949), 140-144.URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1177221et al., (2009). Ribosomal protein s6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science (New York, N.Y.) , 326 (5949), 140-144. URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1177221
A yeast genome-wide screening of 4,900 isogenic single-gene deletion strains, showed proteins involved in TOR signaling pathway as regulators of lifespan. TOR inhibition increases replicative (Kaeberlein et al., 2005) and chronological longevity (Powers et al., 2005) of dividing and nondividing yeast cells, respectively. Genetic or pharmacological inhibition of TOR pathway also extends lifespan of different model organisms ranging form yeast to mice. In the nematode Caenorhabditis elegans TOR deficiency extends more than twice its natural lifespan.
TOR is essential during development and in adulthood it regulates aging and age related diseases including cancer and neurodegeneration. Deletion of mouse ribosomal S6 protein kinase 1 (S6K1), a major component of mammalian TOR (mTOR) signaling pathway, resembles calorie restriction gene expression patterns, extends life span and increases resistance to age-related pathologies in mice (Selman et al., 2009). Interestingly, a recent study shows that the mouse sirtuin, SIRT1, interacts with TSC2, an inhibitory-complex upstream to mTOR, negativelly regulating that signaling pathway (Ghosh, et al., 2010).
Rapamycin based drugs are currently available in the market as immunosuppressant or to treat cancer (Ouroboros) but still remains to be fully investigated whether inhibition of TOR pathway may be a feasible intervention for human aging.
La rapamicina, un fármaco derivado de bacterias, fue identificada a finales de 1970 como un potente agente antifúngico e inmunosupresor. Posteriormente, a este fármaco se le consideró con un potencial clínico para el tratamiento en el trasplante de órganos, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. La molécula diana de la rapamicina (TOR) fue descrita por primera vez en un análisis de detección de mutaciones de levadura que anulaban el efecto inhibidor de la rampamicina en el crecimiento. Las proteínas TOR, altamente conservadas desde la levadura hasta los mamíferos, son polipéptidos grandes (280-300 kDa) que contienen una región carboxilo-terminal similar a la secuencia del dominio catalítico de las las cinasas relacionadas a la fosfoinosítido (PI) 3-cinasa (PIKK). TOR acopla la síntesis de proteínas celulares con la disponibilidad de nutrientes (Abraham et al., 2002).
Un tamizado extenso del genoma de levadura de 4,900 cepas isogénicas con ablaciones individuales de genes, mostró que proteinas que participan en la vía de señalización de TOR regulan la esperanza de vida. La inhibición de TOR aumenta la longevidad replicativa (Kaeberlein et al., 2005) y cronológica (Powers et al., 2005) de las células de levadura en división y no división, respectivamente. La inhibición genética o farmacológica de la vía TOR también incrementa la longevidad de diferentes organismos modelo desde la levadura hasta ratones. En el nematodo Caenorhabditis elegans, la deficiencia de TOR extiende a más de dos veces su esperanza de vida natural.
TOR es esencial durante el desarrollo y en la edad adulta regula el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con éste como el cáncer y la neurodegeneración. La ablación de la proteína ribosomal S6 cinasa 1 (S6K1) en ratón, un componente importante de la vía de señalizacón de TOR en mamíferos (mTOR), recapitula los patrones de expresión génica de la restricción calórica y aumenta tanto la longevidad como la resistencia a las patologías relacionadas con el envejecimiento en ratones (Selman et al., 2009). Cabe señalar que un estudio reciente demuestra que la sirtuina de ratón, SIRT1, interactúa con TSC2, un complejo inhibidor que regula negativamente a mTOR (Ghosh, et al., 2010).
Medicamentos basados en la rapamicina están disponibles actualmente en el mercado como inmunosupresores o para tratamiento del cáncer (Ouroboros), sin embargo, aún falta investigar a fondo si la inhibición de la vía de TOR podría ser una intervención viable para el envejecimiento humano.
Abraham, R. T. (2002). Identification of tor signaling complexes: more torc for the cell growth engine. Cell , 111 (1), 9-12. URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12372295
Ghosh, H. S. S., McBurney, M., & Robbins, P. D. (2010). Sirt1 negatively regulates the mammalian target of rapamycin. PloS one , 5 (2). URL http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1237229
Kaeberlein, M., Powers, R. W., Steffen, K. K., et al., (2005). Regulation of yeast replicative life span by tor and sch9 in response to nutrients. Science (New York, N.Y.) , 310 (5751), 1193-1196. URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1115535
Powers, R. W., Kaeberlein, M., Caldwell, S. D., et al (2006). Extension of chronological life span in yeast by decreased tor pathway signaling. Genes & development , 20 (2), 174-184 URL http://dx.doi.org/10.1101/gad.1381406
Selman, C., Tullet, J. M. A., Wieser, et al., (2009). Ribosomal protein s6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science (New York, N.Y.) , 326 (5949), 140-144.URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1177221et al., (2009). Ribosomal protein s6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science (New York, N.Y.) , 326 (5949), 140-144. URL http://dx.doi.org/10.1126/science.1177221
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