SIRT3 mammalian findings lead the beginning of the new decade ∕ Descubrimientos sobre SIRT3 de mamiferos encabezan el inicio de la nueva decada

Transmission electron microscopy of mammalian tissue showing mitochondrias / Microscopía electrónica de transmisión de tejido de mamífero mostrando las mitocondrias por Louisa Howard. http://remf.dartmouth.edu/imagesindex.html
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SIRT3 is a protein of the sirtuin family that regulates deacetylation of mitochondrial proteins and which has been linked to human longevity. Although the lack of this protein dramatically increases the level of global mitochondrial acetylated proteins (Lombard et al., 2007), little is known about the physiological function of this sirtuin . The first crystal structure of human SIRT3 was reported by the end of last year and during the first two months of the new decade important discoveries have been published regarding the role of SIRT3 in mammals.

1) SIRT3 activates Complex II, the unique enzymatic complex that participates in both energy production pathways, electron transport chain and tricarboxylic acid cycle, by deaceylating succinate dehydrogenase flavoprotein (SdhA) subunit. Deacetylation facilitates substrate entry into the enzyme active site of the complex. Cimen, H., Han, M.-J., Yang, Y., Tong, Q., Koc, H., & Koc, E. C. (2010). Regulation of succinate dehydrogenase activity by sirt3 in mammalian mitochondria. Biochemistry , 49 (2), 304-311.URL http://dx.doi.org/10.1021/bi901627u

2) MRPL10 a ribosomal mitochondrial protein is also a novel target of SIRT3 and its deacetylation leads to a decrease in mitochondrial protein translation. Interestingly, protein translation plays an important role in the regulation of longevity in model organisms. Yang, Y., Cimen, H., Han, M.-J., Shi, T., Deng, J.-H., Koc, H., Palacios, O. M., Montier, L., Bai, Y., Tong, Q., & Koc, E. C. (2009). Nad<+>-dependent deacetylase sirt3 regulates mitochondrial protein synthesis by deacetylation of the ribosomal protein mrpl10. Journal of Biological Chemistry .
URL http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.053421

3) SIRT3 acts as a tumor suppressor under stress conditions. Only under stress conditions SIRT3 null mouse embryonic fibroblasts show magnified oxidative damaged although it does not induce cell transformation. However, SIRT3 null cells expressing oncogenic genes like Myc or Ras become immortalized and highly tumorigenic in vitro and in vivo, as compared to SIRT3 wild type cells. Which is the mechanism underlying this effect? SIRT3 indirectly triggers the expression of mitochondrial superoxide dismutase and catalase by controlling Foxo3a trafficking to the nucleus. Kim, H.-S., Patel, K., Muldoon-Jacobs, K., Bisht, K. S., Aykin-Burns, N., Pennington, J. D., van der Meer, R., Nguyen, P., Savage, J., & Owens, K. M. (2010). Sirt3 is a mitochondria-localized tumor suppressor required for maintenance of mitochondrial integrity and metabolism during stress. Cancer Cell , 17 (1), 41-52. URL http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2009.11.023

4) Cardiac hypertrophy response is regulated by SIRT3. Mice lacking of this sirtuin develop cardiac hypertrophy by 2 months old and show a severe response when submitted to hypertrophic stimuli. In contrast, those genetically engineered to express high levels of the protein in heart were protected from damage. SIRT3 dependent activation of Foxo3 increases antioxidant enzymes, thus resulting in a decrease in reactive oxygen species and Ras−mediated MAPK ∕ERK signaling, which leads to the repression of cardiac hypertrophy regulators like GATA4 and NFTA at the transcriptional levels, and S6P and elf4E at protein translation. Accordingly, NAD+ , the activator substrate of SIRT3, also blocks cardiac hypertrophy response through Akt activation via LKB1-AMPK-mediated pathway. Pillai, V. B., Sundaresan, N. R., Kim, G., Gupta, M., Rajamohan, S. B., Pillai, J. B., Samant, S., Ravindra, P. V., Isbatan, A., & Gupta, M. P. (2010). Exogenous NAD Blocks Cardiac Hypertrophic Response via Activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated Kinase Pathway. JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY , 285 (5).
URL http://dx.doi.org/\%7B10.1074/jbc.M109.077271\%7D



SIRT3 es una proteína de la familia de las sirtuinas que regula la desacetilación de proteínas mitocondriales y que se ha vinculado con la longevidad humana. A pesar de que la falta de esta proteína aumenta dramáticamente el nivel de global de las proteínas mitocondriales acetiladas (Lombard et al., 2007), poco se sabe acerca de la función fisiológica de esta sirtuina. La primera estructura cristalizada de SIRT3 de humano se reportó a finales del año pasado y durante los dos primeros meses de la nueva década descubrimientos importantes se han publicado sobre el papel de SIRT3 en los mamíferos.

1) SIRT3 activa Complejo II, único complejo enzimático que participa en ambas vías de producción de energía, la cadena de transporte de electrones y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, al desacetilar la subunidad (SDHA) de la flavoproteína succinato deshidrogenasa. La desacetilación facilita la entrada del sustrato en el sitio activo de la enzima del complejo. Regulation of succinate dehydrogenase activity by sirt3 in mammalian mitochondria. Biochemistry , 49 (2), 304-311.URL http://dx.doi.org/10.1021/bi901627u

2) MRPL10 una proteína mitocondrial ribosomal es una nueva proteina descrita como diana de SIRT3, su desacetilación conduce a una disminución en la traducción de proteínas mitocondriales. Resulta interesante notar que la traducción de proteínas desempeña un papel importante en la regulación de la longevidad de organismos modelo. Nad<+>-dependent deacetylase sirt3 regulates mitochondrial protein synthesis by deacetylation of the ribosomal protein mrpl10. Journal of Biological Chemistry. URL http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.053421

3) SIRT3 actúa como un supresor tumoral en condiciones de estrés. Sólo bajo condiciones de estrés, fibroblastos embrionarios de ratones que carecen de SIRT3 muestran daño oxidativo exacerbado, aunque esto no induce la transformación celular. Sin embargo, célula nulas de SIRT3 que expresan genes oncogénicos como Myc o Ras se inmortalizan y resultan altamente tumorigénicas in vitro e in vivo, en comparación con células que contiene SIRT3 tipo silvestre . ¿Cuál es el mecanismo que regula este efecto? SIRT3 indirectamente, induce la expresión de la superóxido dismutasa mitocondrial y de la catalasa, al controlar del tráfico de FOXO3a al núcleo. Kim, H.-S., Patel, K., Muldoon-Jacobs, K., Bisht, K. S., Aykin-Burns, N., Pennington, J. D., van der Meer, R., Nguyen, P., Savage, J., & Owens, K. M. (2010). Sirt3 is a mitochondria-localized tumor suppressor required for maintenance of mitochondrial integrity and metabolism during stress. Cancer Cell , 17 (1), 41-52. URL http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2009.11.023

4) La respuesta a hipertrofia cardiaca es regulada por SIRT3. Los ratones que carecen de este sirtuin desarrollan hipertrofia cardiaca a los 2 meses de edad y muestran una respuesta severa cuando se someten a estímulos hipertróficos. En cambio, los ratones genéticamente modificados que expresan altos niveles de la proteína en el corazón son protegidos contra el daño. La activación de Foxo3 dependiente de SIRT3 incrementa las enzimas antioxidantes, lo que da lugar a una disminución de especies reactivas de oxígeno y de la via de señalización de MAPK/ERK mediada por Ras. Esto conduce a la represión de los reguladores de la hipertrofia cardiaca como GATA4 y NFTA a nivel transcripcional, y S6P y elf4E en la traducción de proteínas. Además, el sustrato activador de SIRT3, NAD +, también bloquea la respuesta de la hipertrofia cardiaca por medio de la activación de Akt mediada por la vía LKB1-AMPK . Pillai, V. B., Sundaresan, N. R., Kim, G., Gupta, M., Rajamohan, S. B., Pillai, J. B., Samant, S., Ravindra, P. V., Isbatan, A., & Gupta, M. P. (2010). Exogenous NAD Blocks Cardiac Hypertrophic Response via Activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated Kinase Pathway. JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY , 285 (5). URL http://dx.doi.org/\%7B10.1074/jbc.M109.077271\%7D